Virus a favor de la salud
En Gran Bretaña, una paciente sufre una infección generalizada y lucha por su vida. En Estados Unidos, especialistas desarrollan una terapia con bacteriófagos -virus que comen bacterias-, modificados genéticamente, en la que participó en su origen una científica argentina. ¿El resultado? Un éxito que abre nuevas perspectivas en tratamientos alternativos contra infecciones cuando los antibióticos no alcanzan.
Imagen microscópica de un fago con capacidad de infectar Mycobacterium. Foto: Gentileza Mariana Piuri. Coloreada artificialmente.
Un caso pionero: una paciente de 15 años con una infección generalizada, que ningún antibiótico lograba detener, fue sometida con éxito a un tratamiento alternativo con virus que comen bacterias o fagos, modificados genéticamente. Esto se realizó a partir de una técnica que contó en sus inicios con la participación de una investigadora argentina.
“En este momento la investigación de terapias con fagos es casi un boom. ¿A qué se debe? A la elevada tasa de resistencia a antibióticos que se encuentra todos los días y termina en este tipo de casos, donde la paciente no responde al tratamiento convencional. Entonces, se decide emplear a los fagos como una terapia alternativa. En este caso, compasiva”, señala Mariana Piuri, directora del Laboratorio de Bacteriófagos y Aplicaciones Biotecnológicas, de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, y una de las autoras de la técnica BRED usada en este tratamiento, que permitió mejorar la vida de la adolescente.
Fagos, o bacteriófagos, es el nombre con el que se conoce a estos virus que atacan bacterias. Fueron descriptos, por primera vez, hace un siglo. Al principio, se los vio con amplias expectativas para combatir enfermedades infecciosas, pero “luego -historia Piuri- con la aparición de la penicilina y sus derivados fueron dejados de lado en Occidente, en relación con los fines terapéuticos. Pero continuaron siendo utilizados en países del Este”.
Ahora, cuando la resistencia a los antibióticos alarma, se ha vuelto la mirada sobre ellos de este -o mejor dicho oeste- lado del mundo. “Este caso -destaca- tuvo mucho reconocimiento en la comunidad científica por varios motivos. Por un lado, porque no hay tantos casos reportados en la bibliografía de terapia con fagos que hayan funcionado; y por otro, porque fue el primero donde se usaron fagos que habían sido modificados genéticamente”.
Historia de caso
Siete meses después de que esta quinceañera con fibrosis quística recibiera un trasplante de pulmón, comienza con una infección sistémica que no le da respiro. Con abscesos en su piel, entre otros trastornos, la bacteria Mycobacterium abscessus estaba adueñándose de su cuerpo, y los antibióticos no surtían efecto. “Con una terapia muy personalizada, se aisló la cepa que producía la enfermedad y se buscaron los fagos que podían combatirla”, relata.
El tratamiento se hizo en el Reino Unido porque allí vivía la adolescente pero desde distintos rincones del mundo se sumaron ayudas. “Fue un trabajo muy interesante y colaborativo entre los médicos de Inglaterra y el doctor Graham Hatfull, mi ex director de posdoctorado en la Universidad de Pittsburgh, que es inglés pero hace mucho años vive en Estados Unidos”, dice.
Hay que remontarse en el tiempo para hallar parte del tesoro que ayudó a la terapia. Hatfull, preocupado por los pocos alumnos entusiasmados por seguir carreras científicas, había desarrollado un programa educativo en numerosas universidades norteamericanas para que los estudiantes sean cazadores de fagos, y salieran al mundo cercano en su búsqueda. La iniciativa fue un éxito, e inspirada en ella, Piuri la lleva adelante también en la Argentina. (Recuadro: “En Exactas también”).
“Los fagos están en todos lados. Se pueden aislar de cualquier lugar. En especial, los que infectan micobacterias se pueden aislar del suelo, de una muestra de tierra”, ejemplifica. Este trabajo colectivo realizado por años, a partir de la idea de Hatfull en Estados Unidos, llevó a contar con una fagoteca de diez mil bacteriófagos identificados. “Unos 1.800 se han secuenciado, o sea, se conocen sus genomas. Ellos recurrieron a esta enorme colección para encontrar aquellos efectivos contra esta cepa de la paciente que no respondía a antibióticos”, relata Piuri, también investigadora del CONICET.
Con la obsesión propia de toda tarea científica, lograron identificar en este vasto banco de fagos, a tres candidatos para acabar con la temible bacteria. “Es muy interesante el link de un programa pensado con fines educativos y que tenga esta repercusión. Finalmente, pudo dar solución a un problema específico como el de esta joven paciente”, subraya.
Dos de tres
Ya estaban más cerca de los devoradores de bacterias que necesitaban pero no todas eran buenas noticias. Dos de ellos no podían ser usados para tratamientos tal como estaban en su estado salvaje. Es que pertenecían al grupo de bacteriófagos temperados. Estos infectan una bacteria y quedan en estado de latencia, como dormidos. En algún momento, pueden despertar y destruirla. “A este tipo fagos uno trata de no emplearlos en terapia, porque no actúan de inmediato, además introducen su genoma en el de la bacteria y pueden traer otros inconvenientes”, explica.
Sin tiempo que perder para ayudar a esta adolescente, necesitaban convertir a estos dos fagos remolones en prestos y urgentes atacantes de bacterias. Para eso echaron mano a la técnica conocida por su sigla en inglés BRED, desarrollada en 2008 por el equipo de Hatfull, integrado entonces por Piuri, mientras realizaba su posdoctorado en Estados Unidos.
“Esta técnica fue una de las primeras que permitió la manipulación genética de fagos, y se desarrolló a partir de un trabajo anterior, del cual fui la primera autora, la que dio el puntapié inicial”, precisa Piuri, ahora de vuelta en la Argentina. Y ella no oculta su alegría: “Fue una gran emoción e imagino la misma sensación en el grupo de Hatfull al ver materializados tantos años de trabajo en algo tan concreto como salvarle la vida a una persona. Un poquito me siento parte de todo esto pues integré el grupo que desarrolló esa técnica”.
Gracias a BRED, que surgió en el pasado en el ámbito de la ciencia básica para “profundizar en la biología de los bacteriófagos”, lograron en el presente mejorar la vida de una adolescente en situación límite. La repercusión no se hizo esperar. Nature Medicine se hizo eco del caso en 2019, al dar cuenta de la terapia aplicada. “El tratamiento con fagos intravenosos fue bien tolerado y se asoció con una mejoría clínica objetiva, incluido el cierre de la herida del esternón, una mejor función hepática y una resolución sustancial de los nódulos cutáneos infectados”, indicó la publicación.
Cóctel con futuro
Un cóctel de tres bacteriófagos pudo con esta cepa rebelde y fue el primer caso de terapia en humanos que utilizó fagos modificados genéticamente, dato que es resaltado en un reciente análisis en Current Opinion in Biotechnology.
“A pesar de los resultados prometedores de la terapia con fagos para uso compasivo, todavía se necesitan ensayos clínicos controlados para que se convierta en una alternativa estandarizada regular a los antibióticos y una opción aceptada de tratamiento en el mundo occidental”, advierte Piuri, junto con Florencia Payaslian y Victoria Gradaschi. Y concluyen: “Creemos que siempre en el contexto regulatorio apropiado, la terapia de fagos de diseño podría ser una opción eficaz cuando los antibióticos no alcanzan”.
En Exactas también
“Desde hace años dictamos en Exactas un curso de posgrado de bacteriófagos, inspirado en el programa educativo de Graham Hatfull, quien fue nuestro primer invitado en 2015”, subraya Mariana Piuri.
Un total de ochenta y cuatro estudiantes de catorce países de Latinoamérica fueron parte de la experiencia que, siguiendo los pasos de los cazadores de fagos en las universidades de Estados Unidos, procedieron a aislar, caracterizar y secuenciar el genoma de los bacteriófagos hallados en la Argentina.
“Uno de los bacteriófagos aislados por los alumnos infecta a Mycobacterium tuberculosis, así estamos guardando ese fago para las colecciones. Lo sacamos de la tierra del Pabellón 2 en la Ciudad Universitaria”, precisa.
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