Una vía para atacar el Alzheimer
Un equipo de investigadores argentinos descubrió que, en etapas tempranas de la enfermedad, ciertas células del cerebro utilizan la llamada “vía autofágica” para intentar eliminar los depósitos de proteína amiloide, causantes de la patología neurodegenerativa. Ahora, los científicos se proponen estimular esa vía para ayudar a las células cerebrales a lograr su objetivo.
La Enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia senil y su prevalencia aumenta conforme crece la expectativa de vida. Varias décadas de investigaciones no han dado todavía con un tratamiento eficaz. Algunos fármacos disponibles atenúan los síntomas, pero no detienen el progreso de la patología.
Como los estudios post mortem de individuos enfermos muestran la existencia de depósitos insolubles de la proteína β amiloide en las células cerebrales, los esfuerzos por encontrar una terapia efectiva para la enfermedad suelen tener en la mira a dicha proteína.
No obstante, los síntomas clínicos del Alzheimer comienzan antes de la formación de las placas de β amiloide. Por ello, actualmente la lupa de los investigadores está puesta en las etapas tempranas de la patología, cuando la proteína todavía está en estado soluble. Es decir, antes de que se insolubilice y se deposite en forma de cúmulos.
Ya se sabe que, en los inicios de la enfermedad, se activa un grupo de células -denominado “glía”- encargado de proteger a las neuronas. Y, diferentes estudios, muestran que la glía está comprometida fuertemente en las tareas de limpieza de la β amiloide.
Pero, se observó que, durante el intento por eliminar la proteína, las células gliales liberan sustancias que desencadenan una reacción inflamatoria que se retroalimenta y que, finalmente, impide esta acción limpiadora.
Por lo tanto, desentrañar los mecanismos moleculares que utiliza la glía para tratar de degradar las moléculas de β amiloide permitiría controlar esa respuesta inflamatoria (por ejemplo, mediante algún fármaco) y, en consecuencia, generar un microambiente adecuado para que las células gliales no sean afectadas y puedan llevar a cabo la limpieza.
Ahora, un trabajo realizado por investigadores de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA (Exactas UBA), que acaba de ser publicado en la revista científica Hippocampus, hace un aporte significativo para esclarecer los mecanismos de ese proceso.
“Comprobamos que las células de la glía participan en el proceso de degradación del β amiloide mediante la vía autofágica”, revela Flavia Saravia, investigadora del CONICET y directora del Laboratorio de Neurobiología del Envejecimiento (LNE) de Exactas UBA.
¿Vía “rejuvenecedora”?
Desde hace más de 40 años se sabe que, ante ciertos estímulos, las células empiezan a “comerse” su propio contenido. Por ejemplo, ante una disminución significativa de nutrientes, la célula reacciona digiriendo organelas propias para tratar de sobrevivir.
Hoy se sabe que este mecanismo, denominado “autofagia”, está implicado en diferentes procesos, como el cáncer, la respuesta inmune, el envejecimiento y la neurodegeneración; y se comprobó que es una vía metabólica importante no solo para la digestión de organelas sino, también, para la degradación de cúmulos proteicos como los que forma la proteína β amiloide.
De hecho, se ha verificado que la vía autofágica está activada en los cerebros que padecen Alzheimer. Aun más, en experimentos con ratones se constató que si se les administra una droga que estimula la vía autofágica los animales recuperan sustantivamente sus funciones cognitivas y viven más tiempo.
Hasta ahora, se pensaba que esta mejoría se debía a un incremento de la autofagia dentro de las neuronas. Pero esto no se condice con el hecho de que los depósitos más grandes de β amiloide están afuera de las células neuronales
En ese espacio extracelular, se había observado que las células de la glía rodean a las placas de amiloide para aislarlas del resto del tejido y tratar de protegerlo. Pero no se conocía lo que sucedía al nivel molecular.
Mediante experimentos con cultivos celulares y, también, con ratones transgénicos que reproducen la Enfermedad de Alzheimer –“es un modelo ampliamente validado para estudiar esa patología”, acota Saravia- los científicos de Exactas UBA pudieron echar luz sobre ese proceso.
“Lo que nosotros descubrimos es que la proximidad de la placa amiloide activa las vías de autofagia gliales y que las células de la glía fagocitan y degradan el amiloide utilizando la maquinaria molecular de la vía autofágica”, explica Saravia. “Pero, simultáneamente, estas células provocan una reacción inflamatoria que termina siendo nociva y, finalmente, gana la enfermedad”, advierte.
El lugar preciso
Una de las áreas principalmente afectadas por la Enfermedad de Alzheimer es el hipocampo, una estructura cerebral que cumple un rol central en el desarrollo de los procesos de aprendizaje y de memoria, funciones particularmente dañadas por esta dolencia. Pero el hipocampo no es homogéneo, sino que tiene diferentes regiones con características disímiles.
(De izq. a der.) Angeles Vinuesa, Mónica Kotler, Flavia Saravia, Roxana Gorojod, Juan Beauquis, Carlos Pomilio, Agustina Alaimo.
Para tratar de descubrir el lugar preciso donde aparecen los primeros signos de inflamación, los investigadores analizaron los cambios que se producen en esa estructura cerebral a medida que progresa la enfermedad.
Aplicando distintas técnicas de microscopía, examinaron el hipocampo de ratones que estaban cursando distintas etapas de la patología: “Observamos una mayor susceptibilidad a la aparición de placas y a la manifestación de neuroinflamación en un área particular del hipocampo, que es la región del hilus del giro dentado. Ese sería el sitio donde hay indicios más precoces de que la inflamación empieza a hacerse evidente”, señala Saravia. “Es una región que se caracteriza por tener la capacidad de seguir generando neuronas durante la adultez”, consigna. “Pero esa capacidad está fuertemente disminuida en esta enfermedad”, aclara.
Según la científica, “la glía tiene una capacidad importante para degradar el amiloide”; por lo cual, facilitar su accionar ayudaría al tratamiento del Alzheimer: “Estamos desarrollando varios proyectos que tienen por finalidad estudiar en profundidad el proceso inflamatorio, para ver si podemos regularlo y, de esa manera, potenciar la actividad fagocítica de las células de la glía”, anuncia.
El estudio fue realizado gracias a una estrecha colaboración entre el LNE y el Laboratorio de Apoptosis, dirigido por Mónica Kotler. Ambos lugares de trabajo pertenecen al Departamento de Química Biológica de Exactas UBA.
La publicación también lleva la firma de Carlos Pomilio, Patricio Pavia, Roxana Gorojod, Angeles Vinuesa, Agustina Alaimo, Verónica Galvan y Juan Beauquis.
