Promiscuas y prometedoras
Se conocen con el nombre de promiscuas a las drogas que apuntan a dos o más blancos terapéuticos, en este caso, contra el cáncer de mama que no responde a las terapias tradicionales. Una investigación llevada a cabo en líneas celulares sobre un compuesto derivado del colesterol dio un paso en ese sentido pero resta un largo camino, antes de ser probado en personas.
Antes eran mal vistas. Ir de acá para allá, con unas y con otros, llevaba a descalificarlas. Pero aquello que parecía en su momento un defecto, con el tiempo pasó a ser considerado una posible virtud. Entonces, esas drogas llamadas promiscuas (o polifármacos) porque se unen a varios blancos terapéuticos, fueron miradas de una manera distinta. Es más, para ciertas enfermedades, como el cáncer de mama, podrían abrir nuevas expectativas en casos que no responden a las terapias habituales. En este camino, un equipo de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA dio un paso con resultados alentadores en líneas celulares, la primera fase de investigación que requiere de años de estudio antes de ser probada en pacientes.
Uno de los objetivos en la mira apunta a una enfermedad que, si bien desde 2004 ha mostrado una tendencia general descendente en la mortalidad en la Argentina, aún acapara un lugar primordial en el ranking de las estadísticas. De todos los tumores registrados en el país, “el cáncer de mama, con 22.024 casos, fue el de mayor magnitud en el año 2020. Representa el 16,8 por ciento de todos los casos nuevos y es el primero en mujeres”, indican desde el Ministerio de Salud de la Nación.
Ese bulto en el pecho, a veces palpable, suele tener un componente característico, una gran cantidad de receptores de estrógenos, superiores a los encontrados en un tejido sano. “El 70 por ciento de los casos de cáncer de mama sobreexpresan el receptor de estrógeno que, de alguna manera, promueve ese crecimiento tumoral. La terapia clásica del tamoxifeno o inhibidor de aromatasa, apunta contra ellos con efectividad. Pero si el tumor está muy avanzado o adquiere resistencia, entonces requiere refuerzos”, precisa Virginia Dansey, del Departamento de Química Biológica de Exactas UBA, y primera autora del trabajo publicado en The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology.
Justamente, en esta búsqueda de compuestos novedosos, es que el equipo dirigido por el doctor en química, Gerardo Burton, trabaja desde hace años en UMYMFOR (UBA-CONICET) y en el Departamento de Química Orgánica de Exactas UBA. En el laboratorio, crean artificialmente sustancias químicas similares a las que poseemos en nuestro cuerpo pero distintas. Son parecidas, pero le hacen pequeños cambios, para probar si logran aportar propiedades farmacológicas contra diversas enfermedades. Con una computadora, Lautaro Álvarez simula combinaciones posibles y, las más factibles, las llevan luego a la mesa de experimentación para observar si responden o no.
Cuando la terapia tradicional no alcanza, la droga a sintetizar como plan B de refuerzo, requería atacar a dos blancos terapéuticos. “De ahí, surgió esta idea de pensar en compuestos promiscuos”, puntualizan.
“La química medicinal funciona continuamente con este ida y vuelta. Uno prueba, interpreta. Con esa interpretación diseña y ese diseño vuelve a la prueba. En ese ciclo, uno va optimizando el sistema. Y llega a hallazgos inesperados, como pasó acá con los estrógenos, porque la idea original no era probar con ellos”, indica Burton, también investigador de CONICET.
Mala fama
Sentado frente a su computadora, Álvarez, modela en su monitor modificaciones posibles de compuestos. “Simulamos -relata- cuál será su comportamiento y lo comparamos con moléculas que sabemos cómo actúan. Entonces, podemos predecir qué actividad y qué tipo de respuesta biológica tendrá el compuesto cuando lo apliquemos”.
Cuando la terapia tradicional no alcanza, la droga a sintetizar como plan B de refuerzo, requería atacar a dos blancos terapéuticos, según consideraron. “De ahí, surgió esta idea de pensar en compuestos promiscuos”, puntualizan, luego de que la mala fama quedara en el olvido.
“Originalmente, la farmacología buscaba una droga súper selectiva con un único blanco terapéutico porque se suponía que si tenía afinidad con otros blancos iba a generar un efecto secundario indeseado”, historia Dansey, y agrega: “Hoy por hoy, se sabe de numerosas drogas con varios blancos que se sinergizan y mejoran el cuadro o el efecto. En el cáncer, las células tienen múltiples vías de proliferación. Uno bloquea algunas y, a veces, el tumor logra escapar. Nuestra idea es buscar tratamientos que inhiban varias vías a la vez para tenerlo más controlado”.
Pruebas y más pruebas
“Estos trabajos requieren tiempo. La síntesis química de un compuesto puede llevar uno o dos años”, ejemplifica Burton. En este caso, probaron con un derivado del colesterol, esa sustancia grasa que nuestro cuerpo produce para formar los ácidos biliares u hormonas, pero que cuando sobrepasa los límites normales es un factor de riesgo cardíaco, entre otros trastornos.
“Nuestro compuesto líder -marcan- es el ácido colestenoico, que es una hormona endógena”. Lo probaron en los receptores de estrógenos en líneas celulares del laboratorio, luego de hacer las simulaciones de rigor en la computadora. “Y comprobamos que lo modula”, destaca Dansey. Pero este hallazgo no es el primero entre las distintas posibilidades que ofrece este compuesto como punto de partida para diseñar nuevas moléculas activas.
El equipo ya lo había probado con éxito en el caso del receptor X del hígado, conocido por su sigla en inglés LXR (Liver X Receptors). Esta droga y algunos análogos sintetizados en Exactas UBA, “estarían atacando el receptor de estrógeno, que es el gran motor del tumor mamario ER positivo, e inhibe el LXR, que está involucrado en toda la parte energética de la célula. En el caso de las células tumorales, tienen un consumo energético muy alto porque están constantemente dividiéndose y requieren lípidos porque para generar esas membranas tienen que fabricar grandes cantidades de ácidos grasos. Entonces, al manipularle el metabolismo, uno puede inhibir la proliferación celular”, remarcan.
Todavía queda un largo camino con años de experimentación. “La idea con estos mismos compuestos es seguir investigando en ensayos biológicos más complejos sin llegar a las pruebas in vivo. Por otro lado, a partir de esta información, diseñar nuevos compuestos que tengan una actividad mejorada. O distinta selectividad”, concluyen.
