Ataque temprano
Según la Organización Panamericana de la Salud, cerca de cuatro mil recién nacidos fueron afectados por el virus Zika durante el último brote en América. Malformaciones fetales y distintas secuelas neurológicas son algunos de los riesgos de esta infección, que puede ser transmitida por picadura de mosquitos. Un equipo de investigadoras e investigadores argentinos estudió cómo actúa en etapas tempranas del embarazo con resultados promisorios.
El alto número de recién nacidos con la cabeza más pequeña que lo esperado para su edad, asociado a infección materna por Zika (ZIKV), propagó la voz de alarma durante el último brote del virus registrado hace unos seis años en Latinoamérica. “De los bebés afectados por el brote de 2015, algunos no sobrevivieron y otros tuvieron secuelas neurológicas, trastornos de la visión y de la audición”, comenta Claudia Pérez Leirós, investigadora de un equipo de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA (Exactas UBA) que se propuso modelar en el laboratorio, mediante cultivos celulares, la infección por ZIKV en las primeras etapas de formación de la placenta.
“Este virus emergió en América en 2014 después de circular casi sin ser detectado durante años en África. La propagación del 2015 fue el mayor brote reportado hasta la actualidad”, indica la reciente publicación en Journal of Cellular Physiology. La infección viral contraída durante el embarazo afectó a 3.720 bebés en América, desde 2015 hasta 2018, según la Organización Panamericana de la Salud. Se transmite principalmente por la picadura de mosquitos de ciertas especies, por vía sexual y/o vertical de la madre al feto. En algunos casos, la infección de la mujer embarazada en etapas tempranas altera el desarrollo fetal generando microcefalia, un defecto congénito grave, y distintas secuelas neurológicas, entre otros trastornos.
Todas las miradas del estudio se enfocaron en las células trofoblásticas del primer trimestre de gestación. “Nos centramos en estas células por su papel coordinador de diversas funciones de la placenta y del crecimiento fetal, teniendo en cuenta que las mayores complicaciones y alteraciones del crecimiento fetal se observaron cuando la mujer había contraído la enfermedad en esa primera etapa del embarazo”, describe Daiana Vota, del Instituto de Química Biológica de Exactas UBA (IQUIBICEN, UBA-CONICET) y primera autora del paper.
En 1947, este virus fue aislado por primera vez de un mono Rhesus en el bosque Zika, en Uganda. Ahora el reciente estudio demuestra que este patógeno, al infectar las células trofoblásticas, modifica su función y su capacidad de «dialogar» y coordinar la función de otras células de la placenta, como por ejemplo, las células inmunes maternas. “No todos los virus pueden infectarlas, lo que abre nuevos interrogantes en cuanto a los mecanismos involucrados”, coinciden en subrayar. “El diseño experimental que empleamos, una línea celular de trofoblasto humano de primer trimestre y leucocitos humanos, intenta modelar algunos aspectos de esa interacción durante la formación de la placenta”, destaca Cybele García, desde el Laboratorio de Estrategias Antivirales de Exactas UBA.
En detalle
Fiebre leve, erupción, conjuntivitis, dolor muscular, articular o de cabeza son algunos de los signos y síntomas que duran de dos a siete días cuando ZIKV infecta a una persona, aunque en la mayoría de los casos es asintomática. Pero, ¿qué ocurre en la placenta cuando se contrae la infección en etapas tempranas de la gestación? “Cuando infectamos a las células trofoblásticas de primer trimestre con ZIKV observamos que se altera su funcionalidad y su metabolismo”, precisa Vota, quien llevó adelante el trabajo junto con un numeroso equipo. (Ver recuadro abajo.)
La infección viral genera daños directos sobre la placenta y otros asociados a la respuesta inflamatoria. “Las células inmunes maternas se encuentran en una alta proporción en la placenta en el primer trimestre. Sabiendo que, justamente, la inflamación generada por el virus afecta per se la función placentaria y el desarrollo fetal, investigamos la respuesta de células inmunes maternas en este modelo de infección», indica Pérez Leirós, directora del Laboratorio de Inmunofarmacología del IQUIBICEN. Y no sólo observaron alteraciones en ese «diálogo» entre la placenta y el sistema inmunológico materno, sino también una disminución del factor de crecimiento neuronal BDNF (sigla por su nombre en inglés), “cuya síntesis por las células trofoblásticas -indica Vota- es relevante en las primeras etapas del desarrollo embrionario”.
Originalmente confinado en África y Asia, ZIKV atravesó mares y llegó a América e hizo estragos. En 2016, la Organización Mundial de la Salud mostró su preocupación en un comunicado porque se estaba “propagando explosivamente”. Justamente, este estudio se llevó adelante con las variantes virales registradas en nuestro continente. “Trabajamos con una cepa aislada en la Argentina y otra en Puerto Rico. Las cepas latinoamericanas ocasionaron muchos de estos trastornos en bebés, siendo más agresivas que las originales de África. Acá, el virus encontró otra población en un entorno y condiciones ambientales diferentes y se dieron otras consecuencias”, remarca García.
Posible candidato VIP
La investigación no pasó por alto una presencia VIP. Se trata de la sigla con la que se conoce a este neuropéptido con diversas funciones en los sistemas nervioso e inmunitario. El grupo, previamente, había descripto funciones regulatorias del VIP en el embarazo normal, relacionadas con la formación de la placenta y con el control de la respuesta inmune materna. “Cuando infectamos con ZIKV a las células trofoblásticas en presencia de VIP, observamos que hay una disminución de la replicación del virus en estas células, consistente en un posible efecto antiviral”, dice Vota. Este efecto inhibidor de VIP “destaca su potencial como molécula candidata para interferir en la infección por ZIKV durante el embarazo temprano”, concluye el trabajo.
En este sentido, Pérez Leirós aclara que se requieren nuevas investigaciones antes de hablar de un posible desarrollo del VIP como agente terapéutico o de diagnóstico. “Los ensayos con VIP -remarca- son preliminares, es una primera observación que aporta a la elucidación de mecanismos antivirales”. Y más adelante agrega: “Ciertas infecciones virales durante el embarazo, por ejemplo por citomegalovirus, virus de la gripe H1N1 y en este caso con ZIKV, tienen un enorme impacto sanitario por sus consecuencias, en algunos casos muy serias, sobre la salud materna y neonatal. En este contexto, la colaboración que iniciamos entre especialistas en inmunología de la reproducción y en virología, abre nuevas preguntas sobre otras infecciones virales como SARS-CoV-2 (causante de COVID-19) durante el embarazo, en plena investigación en laboratorios de todo el mundo”.
Por su parte, García señala: “Cuando se trata de una mujer embarazada no es fácil encontrar una solución farmacológica porque los fármacos suelen tener numerosas contraindicaciones en este período. Entonces, me entusiasmaba mucho explorar una molécula propia (como VIP). Podría significar un avance para modular la infección y paliar las consecuencias sobre el feto. Porque no es necesario bloquear al virus, con bajarle un poco su agresividad ya no genera tantos trastornos”.
Con un largo camino a desandar, Vota no pasa por alto la importancia de seguir en este sendero. “Es importante destacar que ZIKV es un virus que ha producido brotes en diferentes oportunidades y regiones del mundo intercalados por períodos de circulación casi indetectable. El último brote en América, en 2015, fue el de consecuencias más severas. Y, en 2019, se registraron los primeros casos de ZIKV en Europa. Si bien en este momento hay pocos casos, es relevante continuar la investigación por la posibilidad de nuevos brotes y porque aún no se cuenta con vacunas ni tratamientos para esta enfermedad”, concluye.
El equipo
El trabajo publicado lleva la firma de: Daiana Vota, María Torti, Daniel Paparini, Federico Giovannoni, Fátima Merech, Vanesa Hauk, Guillermina Calo, Rosanna Ramhorst, Cybele García y Claudia Pérez Leirós. Todos integrantes del Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, UBA-CONICET)
