Dulce redención
Sobre la base de sus investigaciones sobre el rol protumoral de la proteína galectina-1, un equipo liderado por Gabriel Rabinovich logró descifrar el mecanismo por el cual células generadas por el sistema inmunológico, a priori diseñadas para proteger al organismo, terminan colaborando con el desarrollo de tumores, al unir los azúcares de su superficie a Gal-1. El trabajo, publicado en Immunity, también propone una vía para reprogramar esas células y revertir su efecto negativo, como parte de un nuevo paradigma en inmunoterapia: los “glyco-checkpoints”.
Desde que Gabriel Rabinovich empezó a descifrar el rol clave de la proteína galectina-1 en el desarrollo de tumores, hace más de tres décadas, la construcción de un nuevo paradigma en la inmunoterapia contra el cáncer está cada vez más cerca de hacerse realidad. El último avance del equipo de investigadores que lidera el bioquímico cordobés, publicado en la prestigiosa revista Immunity, del grupo editor Cell Press, revela un misterio que hasta aquí permanecía inexplicado: por qué hay células del sistema inmunológico, a priori diseñadas para proteger al organismo, que terminan colaborando con el crecimiento y la expansión de los tumores. Y propone, además, una vía terapéutica para reprogramar esas células y revertir su efecto negativo.
El foco del estudio dirigido por Rabinovich en el Laboratorio de Glicomedicina del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET), y cuya primera autora es la investigadora Ada Blidner, está puesto en las células mieloides supresoras, que se producen –como muchas células del sistema inmune– en la médula ósea, pero no combaten el cáncer. Por el contrario, actúan como células protumorales, promoviendo su progresión y su diseminación, volviéndolos más resistentes a los tratamientos oncológicos.
Frente a un tumor que crece, el sistema inmune responde con un ejército de defensa: produce miles de millones de linfocitos T que migran hacia él, para eliminarlo. Sin embargo, los tumores generan en su microambiente diversos mecanismos de escape del sistema inmune. Y una de esas estrategias de evasión se centra en las células mieloides supresoras (MDSCs, myeloid-derived suppressor cells).
Cuando las células mieloides supresoras se acercan a un tumor que está creciendo, el tumor las coopta para que ‘traicionen’ al sistema inmunológico.
“Las células mieloides supresoras –explica Rabinovich– nacen de un progenitor en la médula ósea, como muchas células del sistema inmunológico que juegan un rol en nuestra primera línea de defensa. Sin embargo, cuando se acercan a un tumor que está creciendo, inmediatamente el tumor las coopta para que ‘traicionen’ al sistema inmunológico. Se vuelven malas. En vez de defendernos, ayudan al tumor. Por un lado, inhiben a esos linfocitos T que van a eliminar el tumor. Por el otro, comienzan a generar vasos sanguíneos y así promueven la metástasis del tumor. O sea que células que estaban condicionadas para ser parte de nuestro sistema de defensas, funcionan en el sentido opuesto. Ayudan al tumor a evadir la respuesta inmune.”
Un gran misterio rodea los mecanismos que se activan cuando estas células mieloides se acercan al tumor. Rabinovich ya había descubierto que galectina-1, al unirse a azúcares, ayuda a los tumores a evadir la respuesta inmunológica en el microambiente tumoral, con un doble efecto: inmunosupresor y proangiogénico, es decir, favoreciendo la angiogénesis, la formación de vasos sanguíneos. Pero hasta aquí había puesto el foco en el bloqueo a la tarea de los linfocitos y no todavía en este tipo de células. “Nos preguntamos entonces –cuenta el investigador–, ya que estas células son multifuncionales y no solamente son inmunosupresoras sino también proangiogénicas, si Gal-1 no jugaría algún rol en ellas”.
Ada Blidner y Gabriel Rabinovich. Fotografía: Luiza Cavalcante.
“Un hallazgo central de este trabajo radica en comprender la plasticidad de las células mieloides supresoras que, dependiendo del microambiente, pueden cambiar su fenotipo –explica Ada Blidner, investigadora del CONICET en el IBYME y primera autor del paper–. Vimos que, además de su fenotipo normalmente transcriptómico o proteómico, cambia su estructura de azúcares en la membrana. Y que esa estructura de azúcares en el nicho tumoral es totalmente diferente que en otras partes del mismo organismo. En el tumor, las MDSCs son más permeables a la unión de Gal-1, y eso coincide con su acción más inmunosupresora y más proangiogénica”.
Observaron, entonces, que a medida que se acercan al tumor, las células mieloides van exponiendo en su superficie, en gran cantidad, azúcares específicos a los cuales galectina-1 se une con mucha más afinidad que en otros tejidos. De inmediato, los investigadores se preguntaron si esa interacción incidía en los fenómenos de inmunosupresión y angiogénesis que ya habían descrito en estudios previos, pero ahora en las células mieloides supresoras. “Y es precisamente lo que vimos –puntualiza Rabinovich–: al interactuar con estos glicanos, es Gal-1 la que coordina y sincroniza esos fenómenos”.
El equipo del Laboratorio de Glicomedicina identificó los tres receptores celulares a los que se une Gal-1 en la superficie de las células MDSCs para impulsar la inmunosupresión y la angiogénesis, y descubrieron que ese efecto sincronizado se da a través de la activación del factor de transcripción STAT3, que es el que potencia la capacidad de estas células de suprimir linfocitos y promover la formación de nuevos vasos sanguíneos.
Ahora bien, el trabajo publicado en Immunity no sólo explica el mecanismo que regula la conducta de las células mieloides supresoras. También ofrece una estrategia terapéutica para reprogramarlas, de modo que funcionen efectivamente como células inmunológicas que protejan al organismo.
El equipo identificó los tres receptores celulares a los que se une Gal-1 en la superficie de las células MDSCs para impulsar la inmunosupresión y la angiogénesis.
“Nos preguntamos cómo podríamos eliminar o reprogramar estas células. De hecho, durante mucho tiempo se pensó en eliminarlas totalmente del microambiente tumoral, pero el gran problema es que los receptores que tiene son muy parecidos a los neutrófilos y a los monocitos. Es decir, si elimino las malas, también elimino las buenas. Hoy predomina la idea de reprogramarlas, hacerlas lo más buenas posibles nuevamente”, explica Rabinovich, profesor de la Facultad de Ciencia Exactas y Naturales de la UBA.
Y aquí entra en escena el desarrollo fundamental que lleva adelante Galtec, la empresa de base tecnológica que fundó Rabinovich dos años atrás para que sus hallazgos lleguen a la clínica: un anticuerpo neutralizante de galectina-1.
“En efecto, y gracias al trabajo de Ada junto con un extraordinario equipo interdisciplinario, logramos demostrar que ese anticuerpo es capaz de reprogramar a las células mieloides una vez que inhibe a Gal-1. Así como al acercarse al tumor, las MDSCs modifican los azúcares de su superficie y, tras unirse a Gal-1, se convierten en nuestras ‘enemigas’, lo que buscamos es convertirlas nuevamente en defensoras del organismo y que colaboren en la retracción del tumor. Especialmente en tumores colorrectales, el anticuerpo antigalectina-1 logra reprogramar esas células, inhibiendo el crecimiento tumoral a través de la inhibición de la inmunosupresión y la vascularización. O sea, estas células se tornan ‘buenas’ otra vez y se fortalece el sistema inmunológico”.
Una vez demostrado ese efecto en ratones, los investigadores se preguntaron qué pasaría en humanos. Analizaron bases de datos con muestras de pacientes oncológicos, hicieron bioinformática, y la respuesta fue concluyente. En casos de cáncer de colon y melanoma que no respondían a tratamientos inmunoterapéuticos, se reveló en las células MDSCs una composición de azúcares más permisiva para su unión con Gal-1 que la de quienes tuvieron mejor respuesta al tratamiento. Esto es, que niveles más altos de Gal-1, particularmente en casos de cáncer colorrectal, se corresponden con más células MDSCs activadas y un microambiente más inmunosupresor y proangiogénico, dos parámetros que se correlacionan en forma inversa con la supervivencia de los pacientes.
“Este es un trabajo que valoramos mucho porque es ciento por ciento argentino, y es un ejemplo del altísimo nivel de ciencia que se puede producir en nuestro país”.
Otro de los experimentos que llevó adelante el equipo de Rabinovich fue la modulación de las enzimas que generan en forma selectiva los azúcares en la superficie de las células mieloides supresoras. Probaron que, en efecto, la mayor interacción con Gal-1 genera más tumores. Y describieron una vía alternativa para desactivar el comportamiento protumoral de las MDSCs, a través de la manipulación del perfil de glicosilación de la superficie de estas células, buscando eliminar los azúcares a los que se une Gal-1.
“Este es un trabajo que valoramos mucho porque es ciento por ciento argentino, y es un ejemplo del altísimo nivel de ciencia que se puede producir en nuestro país, incluso en contextos complejos”, sostiene Rabinovich. En efecto, el proyecto contó con financiamiento del Programa de Redes Federales de Alto Impacto, del CONICET y la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica, además del aporte de fundaciones sin fines de lucro y de donantes particulares.
Se trata de un paso más en el camino hacia el desarrollo de nuevas terapias para el cáncer y las enfermedades autoinmunes. “Este paper viene a aportar una pieza clave del rompecabezas de galectina-1 –advierte Blidner–. Sabíamos que es inmunosupresora y que ayuda a los tumores a escapar del sistema inmunológico, y que también ayuda al tumor a generar nuevos vasos sanguíneos, permitiéndole hacer más metástasis. Y estas células, que cumplen esas mismas funciones, eran como un eslabón perdido. Hoy podemos decir que Gal-1 es un factor jerárquico que une y gatilla esas dos funciones en las células mieloides supresoras”.
“Todo esto forma parte de un nuevo paradigma, que son los glyco-checkpoints –afirma Rabinovich–, cuya acción coordinada podría revolucionar la inmunoterapia”. Se pregunta, después del Nobel que en 2018 premió al japonés Tasuku Honjo y al estadounidense James P. Allison por sus descubrimientos sobre la inhibición de la regulación inmunitaria negativa como terapia oncológica, cuál es el próximo paso en el combate contra el cáncer. “Creemos, a la luz de estos resultados, que se ha abierto un camino muy importante alrededor de los glyco-checkpoints, que son puntos de control de unión a azúcares, como moduladores de la población mieloide. Jerárquicamente, nosotros podríamos haber empezado por acá, porque ya en nuestro paper de 2004 habíamos visto que las células mieloides modulan la inmunosupresión. Pero a veces la ciencia básica es como Rayuela, de Cortázar: el orden de los capítulos puede ser aleatorio”.
“Estos puntos de control –agrega Blidner–, en las células mieloides pero también en otro tipo de células, que se pueden bloquear, modificar y reprogramar para hacer que nuestras propias defensas puedan eliminar a los tumores, se presentan como el fundamento de las nuevas inmunoterapias y es en ese marco que queremos proponer a galectina-1 como un glyco-checkpoint para el estudio y el diseño de nuevos tratamientos”.
El desarrollo del anticuerpo antigalectina-1, revela Rabinovich, se encuentra hoy a punto de ingresar en la fase de GMP (buenas prácticas de manufactura). “Durante todo este año buscamos optimizarlo, hicimos mutaciones y obtuvimos un anticuerpo, además de ser específico de Gal-1, ahora tiene una alta afinidad para Gal-1. Esto significa que necesitamos mucho menos de este anticuerpo para que ejerza su función, y así disminuimos su toxicidad”.
Al funcionar simultáneamente como inhibidor de un factor de inmunosupresión y como antiangiogénico, el anticuerpo anti-Gal-1 nuclearía dos medicamentos en uno. El próximo paso es testearlo en ensayos clínicos, con la expectativa de que, tras la aprobación de los organismos reguladores correspondientes, pueda llegar a los pacientes oncológicos.
