Atención al huésped
Un grupo de investigación caracterizó a nivel celular y humoral los diferentes tipos de respuesta inmune que presentan los pacientes con tuberculosis activa, identificando así distintos endotipos inmunes, lo que permitiría desarrollar “terapias dirigidas al hospedador”, más específicas y eficaces que el tratamiento con antibióticos tradicional.
Un equipo de investigadoras e investigadores de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA caracterizó los distintos perfiles inmunológicos que presentan los pacientes con tuberculosis activa, de acuerdo con las diferencias en sus respuestas inmunes innata y adaptativa a la infección, que juegan un papel crucial en la modulación y en el desarrollo de la patología.
Se trata de un estudio de gran relevancia, publicado en la revista International Journal of Molecular Sciences, en la medida en que el análisis de los factores que operan en la infección activa con el bacilo Mycobacterium tuberculosis, básicamente la activación durante la respuesta inmune de diversas poblaciones celulares y de mediadores humorales, permitiría la identificación de distintos “endotipos inmunes”, contribuyendo al desarrollo de mejores y más específicas terapias para tratar esta enfermedad.
“Hace más de 20 años que trabajamos en la inmunidad de pacientes con tuberculosis, desde distintos enfoques –puntualiza Verónica García, investigadora del CONICET y directora del Laboratorio de Inmunidad y Tuberculosis del Instituto de Química Biológica (IQUIBICEN, UBA-CONICET)–. Inicialmente investigamos la activación de linfocitos T como mecanismo de defensa crucial del organismo contra este patógeno, y las moléculas que los activaban. Luego, nos enfocamos directamente en los tres pilares que la Organización Mundial de la Salud establece como prioridades para la investigación en tuberculosis: mejoras en el tratamiento, nuevos más rápidos y eficientes métodos de diagnóstico, y el desarrollo de vacunas efectivas”.
Existe tratamiento para la tuberculosis, pero es complejo y largo: se administran cuatro fármacos diferentes durante 4 a 6 meses, que tienen serios efectos adversos.
La exhaustiva revisión que llevaron adelante García, la investigadora Nancy Tateosian y los becarios posdoctorales Joaquín Pellegrini y María Paula Morelli, se inscribe precisamente en la búsqueda de optimizar los tratamientos para una enfermedad de enorme incidencia global y que a lo largo de décadas no han variado sustancialmente.
En rigor, existe tratamiento para la tuberculosis, pero es complejo y largo: se administran cuatro fármacos diferentes durante 4 a 6 meses, que tienen serios efectos adversos. Si el paciente está infectado con una cepa resistente a los antibióticos de primera línea, el tratamiento es aún más complicado y muchas veces requiere de internación hospitalaria. Ahora bien, existe la tuberculosis activa, que es cuando el paciente está enfermo, tose, contagia, y debe tomar antibióticos, y la tuberculosis llamada latente, que afecta a una de cada cuatro personas en todo el mundo. Estas personas están infectadas pero no contagian ni tienen síntomas. Sin embargo, si en el transcurso de sus vidas se inmunosuprimen por distintas causas –por ejemplo, porque deben someterse a un trasplante o porque sufren algún tipo de infección–, la enfermedad puede activarse. “Tenemos ahí una bomba de tiempo –agrega García–, un enorme reservorio de potenciales contagios. La tuberculosis, además, está fuertemente asociada a graves carencias socioeconómicas. Cuando los médicos clínicos evalúan los parámetros de evolución de la enfermedad, el tiempo desde que el individuo empezó con síntomas hasta que llega al hospital, el mismo suele extenderse hasta varios meses, porque el paciente, por ejemplo, vive lejos o no tiene recursos, y cuando llega al hospital ya tiene cavidades en el pulmón y un cuadro mucho más grave”.
Respecto a las vacunas, la tuberculosis sigue previniéndose parcialmente con la vacuna más antigua todavía en uso en el mundo: la BCG (Bacilo de Calmette-Guérin), que sólo protege a los niños hasta la edad escolar. “De hecho, si bien hay ensayos clínicos en los que se buscan alternativas, todavía fallidas, muchos otros trabajan sobre la BCG para potenciarla. De todos modos, estamos hablando de una vacuna que en 2021 cumplió cien años”.
En el Laboratorio de Inmunidad y Tuberculosis se identificaron, hace años, dos inmunoendotipos a través de la caracterización de las células propias del sistema inmune: “Los pacientes con tuberculosis ‘altos respondedores’ a antígenos de M. tuberculosis y los ‘bajos respondedores’ –describe Nancy Tateosian–, que tienen perfiles inmunológicos bien diferenciados respecto a la producción de IFN, una citoquina clave en la defensa contra esta bacteria, y una asociación directa con la clínica. En los últimos años, otros autores encontraron diferencias inmunológicas en otros aspectos, por ejemplo, en la respuesta inflamatoria, en otras citoquinas, en el ARN. Hasta aquí, la clasificación típica se basa en la clínica del paciente, realizada por los médicos en base a placa radiográfica, baciloscopía y otros parámetros clínicos que permiten diagnosticar si el individuo sufre una tuberculosis severa, moderada o leve. Pero no todos los pacientes son inmunológicamente iguales. Hay una respuesta propia de cada individuo frente a la infección”.
María Paula Morelli, Verónica García y Nancy Tateosian. Foto: Diana Martinez Llaser.
“Conociendo los distintos parámetros del estado inmune, sumado al enfoque clínico –continúa Tateosian–, uno puede mejorar el tratamiento hasta llegar, quizás, a una forma individualizada, y avanzar hacia lo que se denominan ‘terapias dirigidas al hospedador’, más eficaces para la resolución de la enfermedad.”
Los investigadores hablan de dos endotipos, de alta o baja respuesta, pero en realidad se trata de un espectro, sistematizado a priori en dos perfiles bien polarizados. Los estudios describen las diferentes poblaciones celulares que activan la respuesta inmune, como linfocitos T, linfocitos B, monocitos, neutrófilos. Asimismo, también describen mediadores humorales como las citoquinas y distintas interleuquinas, y además los anticuerpos que, si bien en la tuberculosis no tendrían utilidad para la defensa del organismo, sí podrían servir para categorizar distintos endotipos.
“Desde luego, hay diferentes condiciones metabólicas, genéticas y epigenéticas que delimitan si un paciente corresponde a uno u otro endotipo –explica Joaquín Pellegrini, desde el Centre d’Immunologie de Mareille-Luminy, en Francia, donde hace su posdoctorado–, pero lo cierto es que esa es una categorización compleja en la medida en que la tuberculosis es una enfermedad multifactorial, determinada por factores genéticos tanto del hospedador como de la bacteria: diferentes cepas tienen diferente impacto. Básicamente, lo que se intenta es encontrar biomarcadores que permitan determinar de forma relativamente simple el perfil inmunológico de cada paciente”.
En paralelo a la pesquisa inmunológica, los investigadores advierten sobre un notable crecimiento de la enfermedad como consecuencia de la pandemia. Los infectados no iban al hospital, los tiempos de diagnóstico y atención se dilataron y el laboratorio que dirige Verónica García comenzó a recibir muestras de pacientes cada vez más graves, sobre todo de niños.
“Lo que se incrementó notablemente es la severidad de la enfermedad –explica María Paula Morelli–. Ocurre que la BCG sólo protege contra las formas severas en niños, la meningitis tuberculosa, pero no contra la tuberculosis pulmonar. Estamos viendo una incidencia mayor en niños con tuberculosis pulmonar”. Las investigadoras entienden que, como efecto no deseado de las prácticas de aislamiento que motivó la pandemia, se incrementó la exposición de niños a adultos infectados en espacios cerrados.
Aún no está claro si estos endotipos son útiles para caracterizar la enfermedad en niños, cuya inmunología es distinta a la de los adultos. García y su equipo desarrollan actualmente esa línea de investigación. En 2021 recibieron la primera mención del Premio César Milstein por el desarrollo de Diagnos-TB, un kit diagnóstico que detecta infección por M. tuberculosis y puede diferenciar entre infección activa y latente. Con dicho ensayo, desde el IQUIBICEN, brindan un importante servicio de detección para individuos que por alguna práctica médica deben ser inmunodeprimidos y necesitan saber su condición frente a la enfermedad (si se encuentran infectados con M. tuberculosis o no). Ante el aumento de casos en niños, los contactaron desde algunos servicios de pediatría, como el del Hospital Piñero, para que avancen en el desarrollo de un kit pediátrico.
En 2022, la OMS contabilizó 10,6 millones de casos y 1,6 millones de muertes por tuberculosis, primera causa de muerte por un agente infeccioso hasta que apareció la covid.
El progreso en el diagnóstico es una necesidad imperiosa, y más aún la mejora en los tratamientos. “Se dice que las enfermedades infecciosas son las únicas especialidades de la medicina en que las cosas van empeorando casi de forma rutinaria –acota Pellegrini–. En tuberculosis ocurre: los fármacos que solían funcionar bien ahora están perdiendo eficacia, por la emergencia de cepas cada vez más resistentes a los antibióticos. Es una enfermedad milenaria que nos acompaña desde el principio de los tiempos, que fue evolucionando junto con el ser humano, y que hoy sigue siendo un grave problema sanitario global”.
En 2022, la OMS contabilizó 10,6 millones de casos y 1,6 millones de muertes por tuberculosis, primera causa de muerte por un agente infeccioso hasta que apareció la covid, y una enfermedad endémica no sólo en la India o África, sino también en vastas zonas de la Argentina. En nuestro país, la tasa de casos no es homogénea, pero la mayor incidencia se da en los principales conglomerados urbanos, fuertemente vinculada con las condiciones socioambientales en que viven las personas, particularmente el hacinamiento, que favorece el contagio. “Cada crisis económica incrementa la incidencia –señala Morelli–. Si la persona no tiene recursos suficientes para acceder a la salud pública, eso demora el diagnóstico y el contagio aumenta”.
“Hay una alta tasa de abandono del tratamiento –cuenta Tateosian–, ya que los medicamentos utilizados tienen severos efectos adversos en los pacientes, sobre todo en términos de hepatotoxicidad. Así, cuando el paciente se siente mejor, deja de tomar el antibiótico y abandona el tratamiento, pero con el tiempo tiene que volver al hospital en peores condiciones ya que, puede presentar tuberculosis por una cepa de M. tuberculosis resistente a los antibióticos. Claro, habiendo un tratamiento antibiótico que funciona, que es el mismo desde hace 50 años, y que además es barato, y una vacuna que es la misma hace un siglo, que no protege demasiado, pero existe, es difícil lograr que la industria farmacéutica invierta en una terapia dirigida o específica para cada individuo, lo cual tendría un costo superior”.
La terapéutica de muchas enfermedades, particularmente en oncología, se orienta actualmente según este paradigma de tratamientos no genéricos sino dirigidos, con una fuerte investigación a nivel celular y molecular. No es el caso de la tuberculosis, en cuya investigación se invierte comparativamente muy poco, y que “si bien no se considera una enfermedad de las llamadas ‘desatendidas’ –advierte Verónica García–, muchos analistas ya la ponen en ese lugar”.
