Los rostros de la esperanza
A partir de una iniciativa de familiares de pacientes con Síndrome de Rett, una enfermedad poco frecuente y de origen genético que afecta el neurodesarrollo mayoritariamente en niñas, un grupo de investigadores de Exactas UBA trabajan en la búsqueda de biomarcadores que permitan acceder a un diagnóstico temprano, clave para mitigar los efectos de esta grave dolencia.
Se las llama “poco frecuentes”, de baja prevalencia, “raras”, y es precisamente esa condición clínica-demográfica la que conspira contra la posibilidad de obtener diagnósticos tempranos para más de 6 mil enfermedades que, según las estimaciones de la OMS, afectan en todo el mundo a unas 350 millones de personas. Tres cuartas partes de esos pacientes son niños y niñas, y sólo la mitad accede a un diagnóstico preciso que, en promedio, demora siete años, tras un peregrinaje infructuoso por una cantidad similar de especialistas que no atinan a dar respuestas.
Visibilizar es la divisa y el desvelo de las familias de los pacientes: que la enfermedad se conozca, que se investigue, primero para detectarla a tiempo, y luego para que la ciencia médica construya nuevas herramientas terapéuticas y, al final del camino, una cura.
En esa aventura están empeñadas las familias de la Fundación SinRett, que impulsan una iniciativa para que el Síndrome de Rett, un grave trastorno del neurodesarrollo, que padecen sobre todo niñas y que afecta a casi todos los aspectos de sus vidas –su capacidad para hablar, caminar, comer e incluso respirar de forma normal–, se investigue en la Argentina.
Visibilizar esta enfermedad es la divisa y el desvelo de las familias de los pacientes.
“Iniciamos un camino que recorren todas las familias: visibilizar algo que es poco conocido”, comienza Fabián Crespo, kinesiólogo rosarino y abuelo de Lourdes, que tiene tres años y fue diagnosticada en octubre de 2020. “El diagnóstico te pone de rodillas. Y ahí, o te quedás de rodillas, que puede ocurrir, o salís a dar pelea. El dato duro del Registro de Pacientes con EPOF (enfermedades poco frecuentes) del Ministerio de Salud, dice que hay 400 personas con Síndrome de Rett en la Argentina. En España, más o menos con la misma población, son entre 3000 y 3500. Eso ya nos pone en la búsqueda de entre dos y tres mil, por lo menos, que no están diagnosticadas en nuestro país”.
Eduardo Cánepa junto a su equipo: María Belén Cardillo y Bruno Berardino. Foto: Exactas UBA.
El Síndrome de Rett se produce por mutaciones en el gen MECP2, encargado de generar las proteínas que regulan el funcionamiento del sistema nervioso central. Al afectar el cerebro, desencadena trastornos cognitivos, sensoriales, motrices, respiratorios, digestivos y cardíacos. “Es como una orquesta en la que todo funciona, está el que toca el violín, están todos los músicos, pero falta el director”, lo describe Fabián. Descubierto en 1966 por el neuropediatra austríaco Andreas Rett, el sello distintivo de este síndrome son los movimientos constantes y repetitivos de las manos.
Seis meses atrás, Fabián Crespo conoció a Eduardo Cánepa, biólogo molecular, investigador principal del CONICET en el Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN) y director del Laboratorio de Neuroepigenética y Adversidades tempranas. En ese encuentro terminó de catalizar una virtuosa articulación de voluntades: el tesón de las familias de SinRett, el sustancial apoyo de ALAPA (la Alianza Argentina de Pacientes que dirige Florencia Braga Menéndez y que desde hace años brinda sostén a familias con enfermedades poco frecuentes, huérfanas de diagnóstico y tratamiento), la participación del sector privado (a través de Biogenar, un laboratorio de biología molecular de última generación) y el compromiso de un grupo de investigadores argentinos.
“Se han descrito centenares de mutaciones en este gen, que se llama MECP2 y produce una proteína que se une a una variante del ADN que es el ADN metilado –comienza Cánepa–. La metilación del ADN es un mecanismo epigenético que básicamente sirve para regular la expresión de genes. Es un agregado de un grupo metilo a una citosina del ADN. Cuando esa metilación de la citosina ocurre en las zonas regulatorias de ciertos genes, eso en general produce un efecto inhibitorio. Entonces, esta proteína MECP2, codificada por el gen MECP2, se une a ese ADN metilado y se produce la inhibición de esos genes. Ahora bien, al estar mutado el gen MECP2, produce menos proteína y se genera una desregulación muy grande de todos los genes que tendrían que ser regulados por esa proteína, que está en muchos tejidos, pero es muy abundante en el cerebro. Por lo tanto, las manifestaciones más graves ocurren en el cerebro y en todas las funciones que dependen de él”.
Los síntomas característicos de Rett sobrevienen entre los 6 y los 18 meses de vida. Si las niñas ya adquirieron habilidades lingüísticas o motoras, se produce un período de estancamiento o regresión en el desarrollo, aparecen problemas de coordinación, pérdida del contacto visual y otros síntomas cada vez más severos. Hay una tercera etapa de meseta en la evolución de la enfermedad, seguida luego de un fuerte deterioro, antes de los cuatro o cinco años. El acercamiento a un diagnóstico certero llega recién con la consulta a un neurólogo, que por fin deriva, en general de modo tardío, en un estudio genético que confirma la presunción clínica.
El Síndrome de Rett se produce por mutaciones en el gen MECP2, encargado de generar las proteínas que regulan el funcionamiento del sistema nervioso central.
¿Por qué son niñas la enorme mayoría de pacientes con Rett? “Porque este gen está codificado en el cromosoma X –explica Cánepa–. Los varones somos XY y las nenas, XX. Ellas tienen dos copias de este gen. La mutación se produce en uno pero el otro funciona. Pero tan importante es la alteración que se genera que la falla en una de las copias trae trastornos muy graves. ¿Por qué no ocurre prácticamente en varones? Porque es letal. Tienen un solo cromosoma X y, si hay una falla ahí, no hay escapatoria. Es una enfermedad del neurodesarrollo, no una enfermedad neurodegenerativa. Y eso da esperanzas en términos terapéuticos”.
Dos mecanismos epigenéticos clave, ambos involucrados en este síndrome, estudia Eduardo Cánepa en su laboratorio: la metilación del DNA y los microARNs. “Entonces, les presenté a las familias un proyecto. Por supuesto, no podemos trabajar aquí en tratamientos como en Estados Unidos o Europa, donde hay grandes consorcios farmacéuticos investigando estrategias terapéuticas. Pero pensamos en una investigación de ciencia básica que pudiera aportar alguna solución, y decidimos hacer foco en el diagnóstico, que es un gran problema en las enfermedades poco frecuentes. Porque todo este decaimiento que viven las nenas, con un diagnóstico temprano y una estimulación terapéutica precoz, se atenúa. Es un tiempo valiosísimo que necesitamos recuperar”.
La propuesta de Cánepa –secundado por el investigador Bruno Berardino y la estudiante de biología María Belén Cardillo, cuya beca se financia con el respaldo de ALAPA– es evaluar microARNs expresados diferencialmente en pacientes Rett, para que sirvan como biomarcadores que permitan diagnosticar la enfermedad y, al mismo tiempo, pronosticar la mayor o menor severidad con la que va a manifestarse.
“Buscamos un marcador molecular, y esa información podríamos obtenerla de los microARNs. ¿Qué es un microARN? Es un ARN de 22 a 24 ribonucleótidos que tiene funciones regulatorias y, en general, inhibe la expresión de ciertos genes, ya sea porque inhibe la proteína o porque degrada el ARN mensajero. Pero además, al ser moléculas muy chiquititas, los microARNs ‘viajan’ por sangre, es muy frecuente encontrarlos en sangre. Y allí es posible visualizar un perfil global de expresión de microARNs en chicos con Rett, cuáles están sobreexpresados o subexpresados. Eso podría ofrecernos un biomarcador de Rett si el niño tiene síntomas compatibles. Por otro lado, la idea es relacionar esos marcadores con una escala de severidad diagnóstica. Es una herramienta que, si bien no es terapéutica, permitiría anticipar un tratamiento recuperatorio”.
Acceder a un diagnóstico precoz es crucial para pacientes que, gracias a distintos abordajes terapéuticos, pueden mitigar los efectos de esta grave enfermedad en su calidad de vida. El retraso en el desarrollo o la pérdida de habilidades motoras básicas requieren la intervención temprana de un kinesiólogo o fisiatra. Dependiendo de la condición clínica de cada paciente, también son fundamentales la fonoaudiología y otros dispositivos como la terapia ocupacional, equinoterapia, hidroterapia o musicoterapia. Y desde luego, la consulta permanente a diversos especialistas: un neuropediatra que oriente sobre cuidados diarios y pueda tratar cuadros neurológicos asociados a Rett, como epilepsia o trastornos del sueño, además de traumatólogo-ortopedista, gastroenterólogo, neumonólogo, cardiólogo.
Los síntomas característicos de Rett sobrevienen entre los 6 y los 18 meses de vida.
“Ahora bien –puntualiza Cánepa–, en sangre uno puede detectar microARNs que vienen de cualquier región del cuerpo. El elemento más original de nuestro proyecto es tratar de aislar en sangre lo que se llaman exosomas. Los exosomas son unas pequeñas vesículas extracelulares, pedacitos que excretan todas las células de ellas mismas, que contienen principalmente proteínas y, precisamente, microARNs. Todos los exosomas van al torrente sanguíneo, pero uno puede detectar cuáles vienen del cerebro. Entonces, la idea es trabajar con microARNs de exosomas derivados de neuronas. Eso serviría como diagnóstico, como pronóstico, y además nos permitiría comprender mejor esos mecanismos de desregulación de genes en el cerebro que producen las manifestaciones clínicas de Rett”.
La actual investigación clínica sobre Rett que desarrollan distintas compañías farmacéuticas en Europa y Norteamérica se apoya en estrategias diversas: reemplazo de genes (introduciendo en el organismo copias sanas del gen MECP2 para compensar el mutado); edición de genes (mediante la revolucionaria técnica de ingeniería genética llamada CRISPR); reactivación del gen MECP2 del otro cromosoma X, reemplazo y empalme de la sección de ARN donde se encuentran las mutaciones; y hasta una estrategia que no apunta al gen ni al ARN mensajero sino directamente a administrar al paciente proteína sana. Por lo pronto, se anuncia para marzo de 2023 la que sería la primera medicación para tratar los síntomas del Síndrome de Rett: Trofinetide, del laboratorio estadounidense Acadia.
“La gran noticia para nosotros es que la comunidad científica se ocupe de esto, y además con una iniciativa que proyecta la ciencia del país –concluye Fabián Crespo, el abuelo de Lourdes–. Vemos que, para quienes hacen ciencia básica, es un gran estímulo salir del laboratorio y empezar a impactar en la vida concreta de los pacientes. En solo un día y medio, se ofrecieron casi 40 familias dispuestas a dar una muestra de sangre para el proyecto de Eduardo. Para nosotros, todo esto es esperanza pura.”
