Embriones demorados
Un estudio efectuado por investigadoras e investigadores de Exactas UBA muestra que la obesidad materna retrasa la llegada del embrión al útero, modifica la ventana de tiempo en la que este tiene posibilidades de implantarse y provoca alteraciones en las contracciones uterinas. Además, los fetos son más grandes. El trabajo -efectuado en un modelo animal- brinda conocimientos que podrían explicar por qué no son exitosos algunos procedimientos de reproducción asistida en mujeres obesas.
Imágenes de microscopía de embriones de rata en el día 4.5 del desarrollo (antes de la implantación).
Hasta hace pocas décadas, se la consideraba una enfermedad confinada a los países de altos ingresos. Pero, actualmente, también es prevalente en naciones de ingresos medios y bajos. De hecho, la Organización Mundial de la Salud caracteriza a la obesidad como una epidemia.
Muchas mujeres obesas tienen dificultades para quedar embarazadas y deben recurrir a la fertilización asistida para tener un bebé. Los sucesivos avances en el mejoramiento de las técnicas de fecundación in vitro han permitido, aun en casos muy difíciles, lograr embriones viables. Pero, a la hora de conseguir su implantación en el endometrio uterino, pueden presentarse problemas porque el período de tiempo en el que el endometrio está receptivo para “hospedar” al embrión -se lo llama “ventana de implantación”- es limitado.
Para determinar el lapso en el que esa ventana “está abierta” se hace una biopsia de endometrio. El problema es que la biopsia genera una reacción inflamatoria que podría hacer fracasar la implantación y que se pierdan los embriones, por lo cual en el ciclo en el que se efectúa la biopsia no se sugiere la búsqueda del embarazo. Suele dejarse para el ciclo siguiente, para el día en el que los resultados de la biopsia indican que el endometrio probablemente estará receptivo. Pero puede suceder que ese ciclo siguiente, el programado para transferir los embriones, no sea igual que el inmediato anterior y que, entonces, la ventana de implantación cambie y el procedimiento falle.
Ahora, un grupo de investigación de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA (Exactas UBA) publicó un estudio cuyos resultados podrían explicar por qué no son exitosos algunos procedimientos de reproducción asistida en las mujeres obesas.
Comida chatarra
El trabajo fue realizado en un modelo animal validado internacionalmente para estudiar la obesidad inducida exclusivamente por la dieta, es decir, descartando otros factores causales.
El protocolo experimental utiliza ratas genéticamente normales -originalmente no obesas- y consiste, básicamente, en dividirlas en dos grupos: uno que dispone de cantidades ilimitadas de alimento balanceado común (grupo control), y otro que, además del alimento balanceado común, tiene a su disposición lo que los investigadores denominan “dieta de cafetería”: papas fritas, chizitos, maní, salchichas, queso y galletitas dulces.
“Son alimentos que comemos nosotros, comida chatarra básicamente, que para las ratas son ricos y tentadores. Además, se los variamos diariamente, lo que da como resultado que coman en exceso de manera voluntaria. Como consecuencia, después de dos meses de ingerir esta dieta, su peso es un 20 por ciento mayor al de los animales del grupo control lo cual, en las ratas, se considera obesidad”, explica Evelin Elia, investigadora del CONICET en el Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE) de la Ciudad Universitaria. Elia dirige una línea de investigación que busca dilucidar los mecanismos a través de los cuales la obesidad afecta a la reproducción.
En un trabajo anterior, habían demostrado que la obesidad provocada exclusivamente por la dieta retrasa la concepción y reduce la fecundidad y la fertilidad de las ratas. También, se habían sorprendido al comprobar que las crías de esas madres “engordadas” eran mucho más grandes en tamaño que las crías del grupo control. Es decir, que la obesidad provocada por la dieta “se transmitía” a la descendencia.
Ahora, decidieron evaluar los efectos de la obesidad materna durante la gestación. Y se encontraron con más sorpresas.
No dan las cuentas
El protocolo experimental establece que en el momento en el que las ratas obesas quedan preñadas dejan de recibir la dieta de cafetería. Es decir que, durante la gestación, solo se nutren con alimento balanceado común. De esta manera, se pueden medir los efectos de la obesidad adquirida antes de la concepción.
Efectos de la obesidad en la posición de los fetos en el útero. Las flechas indican el cuello uterino y la OV, los ovarios.
La gestación de la rata dura 21 días y cada madre suele dar a luz, en promedio, unas 15 crías. En el útero en forma de V (útero bicorne), la mitad de los embriones se implantan en uno de los cuernos y la otra mitad en el otro. Se ubican equidistantemente, de tal manera que, cuando se desarrollan, los fetos quedan dispuestos formando un collar de cuentas.
“Para ver cómo estaban esos fetos, el día 18,5, en el que el feto está completamente desarrollado, hicimos cesáreas. Lo primero que nos llamó la atención fue que en las madres obesas los fetos eran más grandes. Pero lo que más nos sorprendió es que la gran mayoría de los fetos estaban en uno de los cuernos. Por ejemplo, había 13 en un cuerno y 2 en el otro”, cuenta Elia (ver imagen). “Al principio, cuando operamos a la primera rata, pensamos que a esa rata le había pasado algo. Pero cuando terminamos de examinar a todas vimos que un 80% de las obesas presentaban esa alteración en la manera en la que estaban ubicados los fetos”.
Cuentas que no cierran
A diferencia de las mujeres, que en cada ciclo liberan óvulos de un solo ovario, en las ratas la ovulación ocurre siempre en los dos ovarios. Los embriones formados por la fecundación de un óvulo proveniente del ovario izquierdo se implantan en el cuerno izquierdo del útero. Lo mismo ocurre para el cuerno derecho.
Podría pensarse entonces que si en un cuerno hay 13 fetos y en el otro hay dos, la rata ovula más de un ovario que del otro. Pero no: “Comprobamos que la tasa ovulatoria era similar en ambos ovarios”.
¿Sería entonces que la rata obesa ovula más? Por ejemplo: originalmente podrían haberse formado 13 embriones de cada lado. Incluso, podrían haberse implantado y, en algún momento, producirse reabsorciones o abortos espontáneos que dejaran solamente dos embriones en uno de los cuernos.
Para ver si esto era así, repitieron los experimentos. Pero esta vez abrieron las ratas horas después del día 5 de gestación, que es el momento en el que se produce la implantación. “Estudiamos lo que sucedía el día 5,5 de gestación, inmediatamente después de la implantación, para no dar tiempo a que ocurra una reabsorción. Y vimos lo mismo: en un cuerno uterino había muchos embriones y en el otro había pocos. Lo que sea que estuviera ocurriendo, sucedía antes de la implantación”.
Decidieron ver qué sucedía el día 4,5 de gestación, es decir, inmediatamente antes de la implantación: “De nuevo encontramos que en las ratas obesas había más embriones en un cuerno que en el otro. Pero lo que nos llamó la atención fue que la cantidad total de embriones era menor. Por ejemplo, había 8 en un cuerno y 2 en el otro. Entonces nos preguntamos: ¿por qué inmediatamente antes de la implantación hay menos de quince y un día después hay quince?”
Cuentas claras
Según la investigadora, este modelo animal permite estudiar los problemas reproductivos ocasionados por la obesidad provocada exclusivamente por la dieta. Foto: Evelin Elia.
Buscaron los embriones faltantes en el oviducto, el conducto que une el ovario con el útero (el equivalente a la trompa de Falopio en las mujeres). Y estaban ahí. “Estos resultados nos muestran que hay un retraso en el descenso de esos embriones desde el oviducto hacia la cavidad uterina como consecuencia de la obesidad”.
La investigadora plantea una hipótesis que explicaría por qué esos embriones retrasados se implantarán más tarde en el cuerno “del lado opuesto”. “Probablemente, el útero detecta que un cuerno tiene dificultades para implantar embriones. Entonces, para compensar ese déficit, mantiene abierta la ventana de implantación en el otro cuerno, que finalmente es el que recibe a los embriones que están retrasados, aún retenidos en el oviducto”.
Finalmente, compararon el estado de desarrollo de los embriones de las ratas obesas con las ratas control en el día 4,5 de gestación: “Encontramos que los embriones de las obesas estaban menos desarrollados”.
Según Elia, “todos estos resultados sugieren que la obesidad estaría retrasando la llegada del embrión al útero y modificando la ventana de tiempo en la que este tiene posibilidades de implantarse”.
Contracciones alteradas
Pensando que el retraso en el descenso de los embriones y su ubicación tan desigual en el útero de las ratas obesas podía deberse a una alteración de las contracciones rítmicas que tienen normalmente las paredes del útero, el grupo de investigación de Exactas UBA estudió la peristalsis uterina (así se llama ese movimiento rítmico): “En las obesas, hay una alteración de la peristalsis uterina. Pero esa alteración no es distinta en cada flanco del útero, lo que sugiere que el descenso demorado de los embriones no estaría explicado por este fenómeno”.
No obstante, la investigadora advierte que “esa alteración está ocurriendo muy tempranamente, en el día 4.5 de gestación. O sea, ya hay alteraciones en las contracciones del útero antes de que se implanten los embriones”.
Según Elia, este modelo animal permite estudiar los problemas reproductivos ocasionados por la obesidad provocada exclusivamente por la dieta. “Es imposible hacer este tipo de estudio con seres humanos”.
Tras aclarar que los resultados en animales no pueden ser extrapolados directamente a los seres humanos, la investigadora sugiere: “Tanto el desfasaje en la ventana implantatoria como la alteración de la peristalsis uterina son dos mecanismos que podrían estar contribuyendo con la disminución de la tasa implantatoria en las mujeres obesas”.
El estudio fue publicado en la revista científica Reproduction, y lo firman María Victoria Bazzano, Gisela Belén Sarrible, Martín Berón de Astrada y Evelin Elia.
