Neuronas en la mira
Un equipo del IFIBYNE identificó un potencial blanco terapéutico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas a partir del estudio de la interacción de distintos mecanismos moleculares vinculados a procesos inflamatorios en el sistema nervioso central que hasta aquí solían analizarse por separado.
Un estudio de investigadoras e investigadores del Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE, UBA – CONICET) arrojó nueva evidencia sobre el rol que juega la interacción entre diversos mecanismos moleculares al interior de las neuronas en los procesos de inflamación asociados a enfermedades neurodegenerativas. El trabajo avanza así en la identificación de un potencial blanco terapéutico para el tratamiento contra el Parkinson, el Alzheimer, la esclerosis múltiple y otras patologías.
“Nuestra investigación pone el foco en tres aspectos que se dan en enfermedades neurodegenerativas que cursan con inflamación crónica: el aumento de las citoquinas, entre ellas la interleuquina 6 (IL-6); la disminución del pH que trae aparejada la inflamación; y la presencia de los canales iónicos sensibles al ácido (ASIC). Hasta aquí eran mecanismos que se estudiaban en paralelo. Nosotros pusimos el foco en la interacción que se da en el sistema nervioso central entre la IL-6, el pH bajo y uno de esos canales, las proteínas ASIC1a”, explica la bioquímica Carina Weissmann, investigadora del CONICET en el IFIBYNE.
El trabajo avanza en la identificación de un potencial blanco terapéutico para el tratamiento contra el Parkinson, el Alzheimer y otras patologías.
Las citoquinas, particularmente la IL-6, desempeñan un papel crucial en la modulación de las respuestas inmunitarias del sistema nervioso central. En afecciones neuroinflamatorias se han observado niveles elevados de IL-6, así como en el suero y en el cerebro de pacientes con diversas enfermedades neurodegenerativas. Asimismo, esas condiciones generan alteraciones en el pH cerebral.
Los canales iónicos, incluidos los ASIC1a, activados por niveles bajos de pH, son muy abundantes en el sistema nervioso central, y en estudios recientes, señala Weissmann, han sido asociados con diversos trastornos neurológicos. “Ya veníamos trabajando en el IFIBYNE con el grupo de Osvaldo Uchitel, procurando entender el rol fisiológico de los ASIC, cómo se activan, en qué regiones de las neuronas están. Lo que empezó a aparecer en los últimos años es la posibilidad de que inhibidores de este canal tuvieran un rol en las distintas enfermedades neurodegenerativas. Unimos las piezas y decidimos empezar a evaluar todo junto, testeando IL-6 y disminución del pH en células in vitro que tuvieran el canal, bloqueándolo”.
Catalina Salinas y Carina Weissmann. Fotografía: Luiza Cavalcante.
En concreto, la investigación en cultivos celulares demostró el papel que desempeñan los canales ASIC1a en los procesos de neuroinflamación, a partir de la redistribución de esos canales inducida por la interleuquina 6, y los postula como potenciales objetivos terapéuticos. El trabajo fue publicado en la revista Biochimica et Biophysica Acta – Molecular Basis of Disease.
“En los modelos que estudiamos, con neuronas de ratones y con cultivos de otras células humanas –no neuronas–, vemos que esa interacción entre IL-6 y ASIC1a desencadena cascadas celulares que en ciertas condiciones pueden llevar a la muerte de la célula. Sin embargo, al bloquear las proteínas ASIC1a en presencia de IL-6 y con pH bajo, esos efectos nocivos se evitan”, sostiene Weissmann.
En las neuronas, los canales iónicos están en las regiones del soma y las dendritas. Al incrementarse la acidez, el canal se activa, cambia su conformación y es entonces cuando, atravesado por iones de sodio y calcio con carga positiva, se despolariza la membrana plasmática. “Al aumentar la presencia de proteínas ASIC1a en la membrana de las neuronas, se produce un mayor ingreso de sodio y calcio al medio intracelular –puntualiza la bióloga Catalina Salinas, becaria doctoral del CONICET en el IFIBYNE y primera autora del estudio–. Vimos, en efecto, que esto activa una serie de alteraciones morfológicas que llevan a la muerte celular. Precisamente, pudimos evitar estas alteraciones bloqueando la activación de las proteínas ASIC1a mediante distintos medicamentos inhibidores”.
El próximo paso es iniciar la investigación en ratones para corroborar un abordaje conceptual fundamentado en bases más que sólidas.
Trabajos anteriores ya han demostrado los efectos positivos del bloqueo de los canales iónicos en neuronas, mejorando, por ejemplo, la capacidad motora en ratones con la enfermedad de Huntington.
“Es importante señalar que todavía no vimos este mecanismo en neuronas. Por eso queremos ser cautelosos. Lo que este estudio sugiere es que las proteínas ASIC1a podrían ser un blanco terapéutico en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Futuras investigaciones tendrán que confirmarlo”, agrega Weissmann.
Como en cada paso que da la ciencia básica, la regla es la cautela. Hasta aquí, los estudios han sido in vitro, con células que simulan procesos de neuroinflamación. El próximo paso es iniciar la investigación en ratones, para corroborar un abordaje conceptual fundamentado en bases más que sólidas. Se trata de avanzar en la comprensión de complejos mecanismos intracelulares, sabiendo que esa comprensión es la condición indispensable para desarrollar, al final del camino, herramientas terapéuticas efectivas para tratar enfermedades altamente incapacitantes que aquejan a miles de personas.
