Cerca de la revolución
Se llevó a cabo en Buenos Aires un simposio internacional de inmunoterapia que contó con la presencia de algunos de los principales referentes a nivel global en este campo, entre ellos, el Premio Nobel de Medicina 2018 James P. Allison. NEXciencia dialogó con dos de los expertos invitados sobre el presente y el futuro de este revolucionario tratamiento contra el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
El simposio internacional “Inmunoterapia 2022: Nuevos Horizontes” se desarrolló en el auditorio del Centro Cultural de la Ciencia (C3) en el barrio de Palermo. Su organizador, el destacado científico argentino Gabriel Rabinovich, investigador de CONICET en el IBYME y profesor de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, logró reunir a varios de los mayores expertos a nivel mundial en el campo de este novedoso tratamiento para el cáncer y las enfermedades autoinmunes que apunta a estimular el sistema inmunitario humano para combatir estas afecciones.
Entre los visitantes se destacó la presencia del estadounidense James P. Allison (MD Anderson, Houston, Texas), uno de los ganadores del Premio Nobel de Medicina en 2018. También participaron de la jornada: Laurie Glimcher (Dana Farber Cancer Institute, Boston, Estados Unidos), Sebastián Amigorena (Curie Institute, París, Francia), Padmanee Sharma (MD Anderson, Houston TX, Estados Unidos), Ignacio Melero (Universidad de Navarra, Pamplona, España) y Lawrence Steinman (Stanford University, California, Estados Unidos). Los seis especialistas fueron distinguidos con la entrega del doctorado honoris causa de la Universidad de Buenos Aires.
La inmunoterapia apunta a modular el sistema inmunitario humano para combatir el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
NEXciencia dialogó con dos de los expertos invitados quienes remarcaron la transformación radical que el desarrollo de la inmunoterapia significó en la manera de encarar la lucha contra el cáncer, hicieron un balance de sus alcances y limitaciones actuales, y vaticinaron prontos avances en el control de la enfermedad.
Un antes y un después
Ignacio Melero. Foto: Exactas UBA.
Ignacio Melero nació en Madrid en 1964. Luego de estudiar Medicina en la Universidad de Navarra, se especializó en Inmunología en el Hospital Universitario de la Princesa (Madrid). Posteriormente viajó a Estados Unidos donde trabajó en el instituto de investigación farmacéutica de la compañía Bristol-Myers Squibb. Allí consiguió la identificación de 4-1BB (CD137) como diana en inmunoterapia del cáncer. En 1998 regresó a España.
Actualmente, es codirector del Departamento de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra e investigador senior del Cima. Sus áreas de investigación se centran, en la actualidad, en la investigación traslacional del laboratorio a cama del paciente con células, genes y estrategias de inmunoterapia contra el cáncer mediadas por anticuerpos monoclonales.
– Para referirse a lo que está sucediendo con la inmunoterapia como tratamiento contra el cáncer, muchos utilizan el término revolución ¿Está de acuerdo con esta calificación?
– Está muy claro que en el tratamiento del cáncer, la explotación de los mecanismos del sistema inmunitario está siendo una revolución. Una revolución que ha cambiado el centro de la investigación, del cáncer en sí, hacia las células no transformadas del organismo que nos defienden de virus y bacterias. Está siendo un sueño en cuanto a eficacia. Se ha conquistado un beneficio clínico muy importante para, al menos, un 20 por ciento de los pacientes con tumores sólidos. Y además, estamos aprendiendo que, cuando utilizamos las estrategias de inmunoterapia de modo más temprano en la evolución de los pacientes con cáncer, conseguimos mejores efectos. Claramente ha supuesto un antes y un después. Los caminos que se han abierto son el uso de fármacos que inhiben mecanismos inhibidores, siendo el resultado neto una activación de la respuesta inmunitaria y, por otro lado, el uso de linfocitos cultivados en el laboratorio y transformados genéticamente para reconocer antígenos en linfomas, leucemias de células B y en mieloma. Ha sido claramente transformador del tratamiento del cáncer y, por tanto, creo que con justicia podemos hablar de una revolución.
– Desde el punto de vista conceptual, ¿qué posibilidades nuevas le ofrece la modulación del sistema inmune en la lucha contra el cáncer?
– Los tumores para conseguir ser tumores tienen que evadir al sistema inmunitario. Los tumores tienen muchos trucos a su disposición, por ejemplo, los mismos que utiliza la placenta de un feto alogénico para no ser rechazado por la madre. Y los tumores normalmente despliegan más de uno de estos mecanismos para hacerse invisibles para el sistema inmunitario. La inmunoterapia del cáncer va a avanzar mucho en los próximos años a través de la inhibición de múltiples de estos mecanismos de escape. Por otro lado, y en eso nosotros hemos contribuido bastante, estamos empezando a utilizar una aproximación complementaria que consiste en no sólo eliminar los frenos de la respuesta inmunitaria, sino en actuar activamente sobre los aceleradores, que son receptores del sistema inmunitario capaces de intensificar su respuesta. La esperanza es ciertamente muy grande, sobre todo a partir de las combinaciones de fármacos que actúan sobre más de un mecanismo y esta paleta de pintor parece muy rica para tener combinaciones y vamos a ir arañando eficacia sobre todo si somos capaces de desarrollar biomarcadores, parámetros analíticos, que nos permitan saber qué tipo de tratamiento o qué tipo de combinación de tratamientos es la que más va a beneficiar a un paciente concreto, personalizando así el uso de la inmunoterapia.
“Se trata de un concepto revolucionario que ha cambiado el centro de la investigación, del cáncer en sí, hacia las células que nos defienden de virus y bacterias”.
– Hasta ahora, en el marco de esta lucha, da la sensación que frente a cada avance de la terapia, el cáncer termina evadiéndola, en una carrera que parece no tener fin.
– Sí, el cáncer es un enemigo formidable porque coevoluciona con cualquier tipo de terapia. Aquí la ventaja es que el sistema inmune también es capaz de adaptarse a los cambios que vayan ocurriendo y, por tanto, nuestra habilidad de manipularlo probablemente sea mayor que utilizando fármacos que directamente atacan mecanismos de las células malignas y que el tumor, frecuentemente, puede modular para escapar de la respuesta. Pero efectivamente los tumores son heterogéneos. Nosotros llegamos a tratar el cáncer cuando tiene más de 1012 ó 1013 células en seres humanos y eso es una fuente de variabilidad muy grande. Ese es, probablemente, uno de los principales obstáculos a los que nos enfrentamos en este momento. De ahí que sea interesante tratar los tumores cuando son más pequeños, están menos extendidos, y con un menor grado de heterogeneidad. Ahora, estamos observando que el uso de inmunoterapias, ya sean experimentales o ya establecidas, para el tratamiento de pacientes con tumores metastásicos resultan muy eficaces en el contexto de la cirugía, especialmente cuando se aplican antes de que el cirujano extraiga el tumor. Es lo que llamamos inmunoterapia neoadyuvante. En ese sentido, tanto en cáncer de pulmón, como en melanoma, como ahora en cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites, estamos generando la evidencia incontrovertible de que es probablemente la manera más potente de manipular el sistema inmunitario para tratar a pacientes con cáncer.
– Hasta ahora investigadores y médicos deben buscar las mejores alternativas terapéuticas para cada cáncer en particular. ¿La inmunoterapia abre la posibilidad de encontrar una llave más general?
La verdad es que en el tratamiento del cáncer probablemente necesitemos manipular más de un mecanismo a la vez. La alternativa de hacer funcionar el sistema con un solo dedo y un solo botón, probablemente no sea la mejor, aunque en algunos pacientes esto funcione, sino que realmente necesitamos más de un botón y más de un dedo para intentar convencer al sistema inmunitario de que debe reconocer y destruir las células malignas. De ahí que las terapias combinadas sean importantes. En la actualidad, se están desarrollando muchos agentes que, como una navaja suiza, tienen más de un uso, más de una especificidad, utilizando construcciones que llamamos biespecíficas o triespecíficas que son capaces, en un solo compuesto, de desarrollar más efectos. Realmente, el sueño sería en vez de utilizar un botón y un dedo, poder tocar el piano para acorralar a los tumores a través de múltiples mecanismos del sistema inmunitario. Poco a poco iremos avanzando en este sentido. Pero lo que cabe pensar y no es en absoluto un sueño, sino algo que creo que veremos hecho realidad, es que la inmunoterapia del cáncer estará beneficiando a mucho más de la mitad de los pacientes con cáncer metastásico induciendo supervivencias libres de progresión superiores a los 5 años, en un porcentaje importante de pacientes. Por ejemplo, en el desarrollo de la inmunoterapia del hepatocarcinoma (cáncer de hígado) que fue un campo en el que fuimos pioneros, hace 10 años no me hubiera atrevido ni a soñar que entre los pacientes tratados con una combinación de inmunoterapia en series de hace 5 años, el 30 por ciento de ellos sigue vivo. Creo que ahora nos tenemos que poner más alto el listón y poner como objetivo, en los próximos 5 años, beneficiar grandemente al menos al 50 por ciento de los pacientes con largas supervivencias y quizá conseguir impactar seriamente tumores en los que la inmunoterapia todavía no demuestra eficacia. Y mi lista de favoritos en la que estamos poniendo muchísimo esfuerzo de investigación, tanto desde el sector académico como desde el sector industrial, es el cáncer de colon, el cáncer de páncreas, y el cáncer de ovarios. Yo diría que en los próximos 5 años vamos a ver novedades extraordinariamente interesantes frente a esos tumores también.
– El horizonte que describe aparece como esperanzador.
– Sí, es claramente para estar esperanzado en el mediano plazo. Hace 15 años no hubiéramos sido capaces de pensar, ni siquiera en el mejor de nuestros sueños, que la inmunoterapia hubiera llegado a donde ha llegado en la actualidad.
Un concepto, muchas herramientas
Sebastián Amigorena. Foto: Exactas UBA.
Sebastián Amigorena nació en 1960 en Buenos Aires. Cuando tenía 6 años su familia emigró, primero a Uruguay para luego instalarse definitivamente en Francia. En ese país estudió bioquímica en la Universidad París Diderot, donde obtuvo su doctorado en 1990. Más adelante, realizó un posgrado en la Escuela de Medicina de Yale. En 1995 se unió a la facultad del Institute Curie, en París, donde actualmente es el director del Departamento de Inmunidad y Cáncer. En 2005 fue elegido como miembro de la Academia de Ciencias de Francia.
Actualmente, el trabajo de Amigorena está centrado en investigar la presentación de antígenos por parte de las células dendríticas. En particular, su grupo ha estudiado los procesos por los cuales las células dendríticas captan, procesan y presentan antígenos a las células T y cómo este proceso es modulado por las células T reguladoras.
– ¿Considera adecuado calificar como “revolución” los avances logrados en los últimos años por la inmunoterapia en la lucha contra el cáncer?
– La parte revolucionaria me parece que viene de un cambio conceptual importante con respecto a todas las terapias de cáncer anteriores. La diferencia consiste en que la inmunoterapia no trata de modificar de manera directa las células tumorales. Radioterapia, quimioterapia, cirugía, tratan de sacar las células tumorales del organismo o de matarlas. La inmunoterapia, en cambio, trata de activar el sistema inmune y enseñarle al paciente a protegerse del cáncer. En ese sentido, es una revolución conceptual que tuvo unas primeras etapas con sucesos clínicos pero que sigue avanzando con nuevos tratamientos y nuevas evoluciones. Me parece que sí, se puede decir que es una revolución, por lo menos, desde el punto de vista conceptual.
“Uno de los grandes aportes de la inmunoterapia fue tratar de enseñarle al sistema inmunitario a distinguir entre tejidos sanos y tumorales”.
– ¿Qué nuevas posibilidades ofrece la modulación del sistema inmune para rechazar esas células cancerosas?
– El problema principal es que el sistema inmune no sabe distinguir bien el tumor de los tejidos sanos. Y los mecanismos que protegen a los tejidos sanos de los ataques autoinmunes son los mismos que le impiden al sistema inmune atacar el tumor de manera eficaz. Uno de los grandes aportes de la inmunoterapia fue tratar de enseñarle al sistema inmunitario a distinguir entre tejidos sanos y tumorales. Lo que se logra, entonces, es una especie de equilibrio. En algunos casos, hay rechazos completos, pero en muchos casos se da un control del tumor, el tumor no se desarrolla y el paciente aprende a vivir con un sistema inmune que lo protege sin eliminar el tumor completamente. Se cambia el equilibrio, la homeostasis del organismo, incluyendo el tumor, y permite al paciente vivir con formas no malignas del tumor durante muchos muchos años.
– ¿Cuáles son los tipos de cáncer en los cuales la inmunoterapia ha logrado, hasta ahora, los mejores resultados?
– El primero fue el melanoma metastásico, que era un tipo de cáncer que mataba a los pacientes en dos años de manera brutal sin ningún tipo de tratamiento. Hoy, los tratamientos por immune checkpoints, tienen una tasa de respuesta de alrededor del 40 al 50 por ciento de esos pacientes. Una buena mitad hace respuestas muy durables, largas, de varios años. Esa fue la primera revolución. Después, en cáncer de pulmón, que también es un cáncer metastásico, mucho más común y muy asesino, los resultados son notables con entre un 30 y 40 por ciento de respuestas objetivas a largo término también. Y el cáncer renal y algunos otros tipos de cáncer ahora también se tratan con inmunoterapia. Otro grupo de cánceres que responde de manera remarcable a inmunoterapia son los cánceres de sangre y algunos tipos de leucemia. El tratamiento en este caso se llama CAR T-Cell que es una terapia donde las células del paciente son sacadas de la sangre y transformadas genéticamente de manera de permitirles reconocer al tumor de manera específica y reinyectadas en el paciente después de haber sido modificadas genéticamente. Ahí hay tasas de respuesta del 90 por ciento y la mitad de esos pacientes responden durante años y años. Son tratamientos muy eficaces.
– Llama la atención que la inmutoterapia como concepto se vale de múltiples herramientas diferentes para luchar contra el cáncer: anticuerpos monoclonales, vacunas terapéuticas, terapias con células T, células dendríticas…
– Exactamente. Las maneras de modificar al sistema inmune para que pueda reconocer y protegernos del tumor son múltiples y eso genera una muy importante cantidad de posibilidades que están siendo, en este momento, exploradas en miles de laboratorios en el mundo.
– El avance de las terapias contra el cáncer se sigue buscando uno a uno para cada tipo de cáncer. ¿La inmunoterapia abre la esperanza de encontrar una llave más general?
– Bueno, el tratamiento por immune checkpoints que desarrolló el Premio Nobel James Allison, permite tratar un número muy grande de cánceres diferentes y siempre el mecanismo es el mismo: permitir al sistema inmune reconocer el tumor y rechazarlo. Eso quiere decir que sí, que hay sistemas de regulación comunes y que se pueden encontrar palancas moleculares específicas que permitan tratar diferentes tipos de cáncer, aunque sean enfermedades muy diferentes.
– Por ahora se sigue escapando…
– Se sigue escapando en muchos casos, pero el número de pacientes que se pueden tratar hoy y que no se podían tratar hace 10 años es muy grande. Es cierto que sigue siendo un tratamiento para un número limitado de pacientes y de tipos de cánceres. Muchos cánceres no sabemos cómo tratarlos todavía con inmunoterapia.
– En el mediano plazo, ¿por dónde cree que pueden producirse los avances más destacados de la inmunoterapia?
– Bueno, uno de los campos más activos en este momento es la terapia celular, que son estas CAR T-Cells. La idea pasa por extender los resultados obtenidos en leucemia a otros tipos de cáncer mucho más comunes, como los cánceres de órganos sólidos. Se está haciendo un esfuerzo enorme. Por ahora los resultados son excitantes, pero todavía no se han encontrado maneras de obtener respuestas completas y durables. Hay también un número muy importante de combinaciones entre diferentes tipos de inmunoterapias que también pueden ser muy prometedores para el futuro.
