Una nueva esperanza
Equipos de investigación argentinos patentaron en Estados Unidos y la Unión Europea una nueva y prometedora molécula que podría revolucionar los tratamientos contra el Parkinson. Según algunos expertos, la más relevante de los últimos veinte años. NEXciencia dialogó con Oscar Varela, quien dirigió su desarrollo en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA. Su grupo, además, trabaja en un mecanismo de detección temprana de la enfermedad, algo aún inexistente.
La noticia se difundió rápidamente. Un desarrollo entre el CONICET, la Universidad Nacional de Tucumán y la Universidad de Buenos Aires, en colaboración con SkyBio, una empresa biotecnológica estadounidense, se perfila como gran candidato a nuevo fármaco para tratar el Parkinson. Se llama Pegasus, una molécula que combina un conocido antibiótico con dopamina, que es la base actual de los tratamientos contra esta enfermedad.
La molécula ya fue patentada en los Estados Unidos y en la Unión Europea y ahora se espera la aprobación de la FDA (Food and Drug Administration, el equivalente estadounidense de la ANMAT) para comenzar los estudios clínicos en humanos. Se desarrolló íntegramente en el país y la síntesis química de la molécula se hizo exclusivamente en los laboratorios de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.
“Un laboratorio de la Universidad de Washington está haciendo estudios en modelos animales. Los resultados preliminares son muy alentadores”, se entusiasma Oscar Varela, investigador del CONICET en el Centro de Investigaciones en Hidratos de Carbono (CIHIDECAR, UBA-CONICET), quien también augura buenas noticias con la aprobación de la FDA: “Es bastante probable porque nuestra molécula no tiene problemas de toxicidad”.
La molécula ya fue patentada en los Estados Unidos y en la Unión Europea y ahora se espera la aprobación de la FDA para comenzar los estudios clínicos en humanos.
Como tantas epopeyas científicas, Pegasus también se inscribe en el camino de la serendipia: hallar algo valioso de forma accidental. El equipo de Rosana Chehín, del Instituto de Medicina Molecular y Celular Aplicada en la Universidad Nacional de Tucumán, empezó a sospechar que la doxiciclina, un antibiótico muy utilizado contra infecciones bacterianas, podía tener algún efecto neuroprotector contra el Parkinson. Fue gracias a suministrarle el antibiótico a los ratones con los que investigan para evitar que se enfermen por alguna infección.
Cuando inocularon el equivalente del Parkinson para ratones, con el que investigan, observaron que éstos no enfermaban y sospecharon que podría deberse a la doxiciclina. Con esa premisa contactaron al grupo que dirige Varela. “Trajeron este problema para ver qué podíamos hacer. La idea del grupo de Chehín fue que sería bueno combinar sinérgicamente la dopamina con la doxiciclina. Así, pensamos en un conjugado: una molécula que tuviera una parte del antibiótico, que sería la neuroprotectora, y otra con una actividad antiparkinsoniana conocida, que es la dopamina”, relata.
Encastre molecular
La ruta ya estaba trazada, sin embargo, el desafío acababa de comenzar. “Había dos problemas con la doxiciclina”, comenta Varela. Y explica: “Tiene una parte que es antibiótica, y sabemos que los antibióticos a largo plazo producen resistencia, entonces buscamos disminuir la parte de la molécula que provoca la actividad antibiótica. Y por otro lado, necesitábamos unir la doxiciclina a la dopamina. Para eso debíamos agregar un grupo que sirviera de unión”.
Oscar Varela. Foto: Luiza Cavalcante
La doxiciclina interactúa con una proteína neuronal, la alfa-sinucleína, la cual cambia su forma con el Parkinson. Al modificarse, se empieza a depositar en lo que se conoce como sustancia negra del cerebro, produciendo unas alteraciones que terminan con la muerte de la neurona. Como se trata de neuronas motoras, los pacientes de Parkinson presentan problemas de rigidez y temblores, entre otros síntomas. El antibiótico interactúa, entonces, como un freno para la formación de esos agregados, actuando como un neuroprotector.
Para el científico, el problema con la doxiciclina es que se trata de una molécula muy compleja porque es un antibiótico producido naturalmente por microorganismos. Verónica Manzano, investigadora del equipo, comenta que fue un camino de prueba y error: “Está el grupo que uno quiere modificar pero hay otros que no deberían participar. Eso es lo que se debe modular y muchas veces es el mayor desafío: favorecer que reaccione lo que uno quiere y evitar que reaccione el resto”.
El trabajo llevó más de dos años. “A pesar de la pandemia nos ingeniamos para seguir trabajando -cuenta Varela-. Finalmente, logramos tener la molécula y caracterizarla a pequeña escala. Para ver si era viable seguir invirtiendo, nos pidieron preparar unos cien miligramos que hicimos en nuestro laboratorio. Los primeros ensayos in vitro se realizaron en el laboratorio de Rosana Chehín y todos los resultados fueron muy prometedores. La molécula es antioxidante, estable, no tóxica, sin actividad antibiótica y con indicios de producir neuroprotección”.
Cuando inocularon el equivalente del Parkinson para ratones, observaron que éstos no enfermaban y sospecharon que podría deberse a la doxiciclina.
El tratamiento habitual para pacientes de Parkinson es mediante L-Dopa (o levodopa), un medicamento que para liberar dopamina en el cerebro, primero debe atravesar la barrera hematoencefálica, algo que la dopamina por sí sola no hace. “El problema es que es un aminoácido y hay una serie de enzimas que lo degradan, por lo tanto, se deben dar inhibidores para que llegue algo de dopamina al cerebro y la eficiencia es muy baja. A largo plazo, los pacientes necesitan dosis más grandes de L-Dopa y el inhibidor que se utiliza, la carbidopa, tiene efectos secundarios indeseados”, explica Varela.
Adriana Kolender, otra investigadora del equipo que también integra Agustín Pernicone, afirma que este inhibidor no es selectivo, opera sobre diferentes moléculas del organismo. “Genera muchos efectos indeseados que se parecen a los del Parkinson: mayor rigidez, temblores y problemas motrices a largo plazo. Es la manera que se encontró y es lo que se usa regularmente, pero aquí se evita porque no haría falta usar carbidopa para que el medicamento haga efecto”, señala. Por su parte, Agustín Pernicone, también integrante del equipo, fue quien ocupó un rol protagónico de la parte experimental.
Otro aspecto positivo de Pegasus es que evita el estrés oxidativo. “Cuando la dopamina permanece mucho tiempo en el cerebro sufre una ciclación oxidativa, se transforma en un compuesto tóxico”, explica Varela. Y celebra: “Con nuestra molécula, al sustituir la dopamina, este proceso se evitaría. Estamos encontrando otras propiedades que la hacen muy relevante. Por eso estamos entusiasmados. Es muy promisorio”.
Un sensor al futuro
Sin embargo, es muy pronto para afirmar que, efectivamente, habrá un nuevo medicamento para el Parkinson. “Es una droga experimental, se deben terminar las pruebas. Por ahora tiene muy buen perfil y el grupo de Estados Unidos que está haciendo los estudios en animales afirma que es la molécula más relevante de los últimos veinte años”, comenta Varela.
El equipo también trabaja en sensores para la detección temprana del Parkinson, abordando la parte química.
El equipo también trabaja en sensores para la detección temprana de la enfermedad, abordando la parte química. Actualmente, la detección es mediante la manifestación de los síntomas, para lo cual ya es tarde. “Ya tenemos una patente provisional que está publicada”, celebra el investigador.
Lo hacen en el marco de un nuevo convenio de investigación y desarrollo entre la UBA, el CONICET, la Universidad de Tucumán y el Sistema Provincial de Salud de Tucumán. Según explica Kolender, “funciona a través de los agregados de sinucleína: una parte de la molécula tiene afinidad por la alfa-sinucleína que se empieza a agregar y se genera una respuesta, que es lo que se detecta”.
“El sensor es un soporte que tiene una molécula de doxiciclina modificada pero que mantiene intacta su interacción con la alfa-sinucleína. Cuando se produce la interacción hay alguna propiedad que cambia, la conductividad o una unión a una enzima, algo detectable. Y en eso es lo que estamos trabajando ahora”, agrega Varela.
El científico destaca, a su vez, la colaboración con el sector privado, lo cual ha permitido obtener un importante financiamiento: “Esa interacción con la empresa además de proveer personal, insumos y reactivos, costeó todos los gastos de patentamiento, que no son baratos. Y pagó cuando hubo que hacer producción a gran escala de Pegasus”, comenta. Por su parte, Kolender resume: “sin esta financiación externa y solo con los fondos que contamos actualmente hubiese sido imposible”.
El hecho de que se trate de un desarrollo enteramente argentino, pone en primer plano, para el equipo, no solo la capacidad de la ciencia argentina, sino la importancia de la investigación y de la ciencia básica que puede derivar, finalmente, en resultados como éste. “Creo que es evidente la necesidad, a pesar de que nuestro país tenga dificultades económicas, de que la ciencia se proteja”, afirma Varela. A su vez, Verónica Manzano concluye: “El progreso de un país va de la mano del desarrollo de la ciencia y la tecnología. Los países más desarrollados tienen una gran inversión en ellas”.
