Por un mejor pronóstico
Un equipo de investigación diseñó una escala de riesgo para predecir la evolución del cáncer de próstata a partir del análisis de cambios bioquímicos que se producen a nivel molecular en pacientes en distintos estadios de la enfermedad. Identificaron el potencial de un grupo de moléculas de ARN como biomarcadores para diagnóstico y pronóstico.
El cáncer de próstata es la quinta causa de muerte por cáncer en hombres a nivel mundial, y en nuestro país, el más frecuente en varones, representando, según datos del Instituto Nacional del Cáncer, el 18,7% del total. Es, además, una enfermedad muy heterogénea en su progresión, y estimar con precisión el pronóstico de un paciente se ha convertido en un desafío para la ciencia médica, debido a la ausencia de biomarcadores que sean lo suficientemente específicos y certeros.
Un equipo de investigación del Laboratorio de Inflamación y Cáncer del IQUIBICEN (UBA – CONICET) dieron un importante paso en este sentido y diseñaron, a partir del análisis de cambios bioquímicos que se producen a nivel molecular en pacientes con cáncer de próstata, una escala de riesgo para predecir la evolución de la enfermedad.
La llave del hallazgo está en los ARN no codificantes de cadena larga (ARNncl). “Son un tipo de ARN que se está estudiando mucho en todo el mundo por su capacidad para regular la información genética. Pueden tener implicancias al nivel de la funcionalidad de las células en general, no sólo en cáncer. Pero hay, en efecto, cada vez más trabajos sobre ARNncl como posibles biomarcadores para diagnóstico y pronóstico de cáncer. Todavía nada validado en la clínica. Es todo bastante nuevo”, comienza Javier Cotignola, bioquímico y biólogo molecular e investigador del CONICET en el IQUIBICEN en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.
El equipo modeló una puntuación de riesgo combinada y notó que los pacientes con una puntuación de alto riesgo tenían un pronóstico de empeoramiento casi 8 veces mayor.
Los ARN no codificantes son moléculas sin potencial para traducirse en proteínas. Los largos son los de más de 200 nucleótidos de longitud, moléculas muy heterogéneas con diversas funciones biológicas.
“Lo que hicimos nosotros fue tomar datos de secuenciación de transcriptoma, que es básicamente determinar qué ARN está expresándose en la célula en un momento determinado –explica Cotignola–. Estudiamos el nivel de expresión de estos ARN no codificantes largos, para observar cuáles se diferenciaban en los diferentes estadios de la enfermedad. Nuestro objetivo fue modelar una escala de riesgo a partir de la expresión diferencial de esos ARNncl, cruzada a su vez con las características clínico-patológicas concretas de los pacientes con cáncer de próstata, que permita predecir mejor la probabilidad de progresión de la enfermedad”.
A través de análisis bioinformáticos, los investigadores identificaron los ARNncl expresados diferencialmente en varias etapas del cáncer de próstata: desde adenocarcinomas primarios previos al inicio del tratamiento y tumores posteriores hasta cuadros de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Para ello utilizaron la secuenciación del transcriptoma de 178 pacientes.
Javier Cotignola y Sabrina Ledesma Bazán. Foto: Diana Martinez Llaser
“Empezamos con alrededor de 69 mil ARNncl y fuimos filtrando. Encontramos 30 con expresión diferencial y, de esos 30, detectamos siete asociados significativamente a cuadros más agresivos en la progresión del cuadro clínico. Combinamos entonces la expresión de estos siete ARNncl en tanto biomarcadores en una escala de riesgo que clasifica a los pacientes con puntuación baja o alta”, describe Sabrina Ledesma Bazán, becaria doctoral en el Laboratorio de Inflamación y Cáncer y primera autora del trabajo publicado en la revista Non-coding RNA Research. Los pacientes con una puntuación alta mostraron un riesgo cuatro veces mayor de progresión de la enfermedad.
A continuación, el equipo liderado por Javier Cotignola modeló una puntuación de riesgo combinada, cruzando la información de los múltiples ARNncl con la caracterización clínico-patólogica de ISUP (sigla en inglés de la Sociedad Internacional de Patología Urológica), que establece grados de severidad del 1 al 5 para los tumores prostáticos. Vieron entonces que los pacientes con una puntuación de alto riesgo tenían un pronóstico de empeoramiento casi 8 veces mayor.
Por fin, los investigadores diseñaron y validaron un nomograma (un modelo gráfico matemático utilizado en oncología para determinar, por ejemplo, las dosis adecuadas de quimioterapia) para asistir a los urooncólogos en la predicción del riesgo de progresión de cada tumor a los 3 y a los 5 años después del diagnóstico.
El objetivo final es generar un modelo predictivo que permita implementar una medicina de precisión para el cáncer de próstata, mejorando la sobrevida de los pacientes.
“El oncólogo puede estar, por ejemplo, ante dos pacientes que a nivel patológico parecen estar igual pero, a nivel molecular, a partir de esta firma de ARN no codificantes, uno puede decir que un tumor es más agresivo que el otro, que va a evolucionar peor. La herramienta ya está disponible. Faltaría realizar ensayos clínicos con un mayor número de pacientes para validarla, y ver si realmente se replican los resultados que nosotros encontramos en este grupo”, advierte Cotignola.
“Lo que sigue es tratar de dilucidar qué vía bioquímica pueden estar regulando estos perfiles de ARN dentro de la célula tumoral que los convierten en biomarcadores. Es decir, comprender el mecanismo –resume Ledesma Bazán–. Ahora estamos en la etapa de clonado de ARN no codificantes largos para sobreexpresarlos o silenciarlos en las líneas tumorales que tenemos, ver cómo cambia el fenotipo de la célula y observar cómo se asocia esto a un mejor o peor pronóstico para los pacientes, si el tumor se vuelve más agresivo o aumenta su capacidad de proliferar y de emigrar e invadir otros tejidos, o si, al revés, disminuye”.
¿Podrían ser estos ARNncl, además de indicar el nivel de agresividad del tumor, eventuales blancos terapéuticos para nuevos tratamientos oncológicos? “Todavía falta mucho para determinar eso –puntualiza Cotignola–. Quizás, en realidad, el verdadero blanco terapéutico sea el mecanismo regulador que hace que estos ARN se expresen de manera diferenciada y que, al nivel de ciencia básica, todavía tenemos que desentrañar. Por el momento, nuestra idea es que funcionen como biomarcadores para que, ya en el momento del diagnóstico, el médico pueda identificar aquellos tumores que comprometen más la vida del paciente”.
El objetivo final –concluye el investigador– es generar un modelo predictivo que permita implementar una medicina de precisión para el cáncer de próstata, porque de acuerdo al perfil de estos 7 ARN no codificantes largos, la terapia o el esquema de tratamiento que podría recibir cada paciente va a ser distinto, mejorando su sobrevida y su calidad de vida”.
