Las negociaciones para la invasión
Casi el 90% de las metástasis del tumor de próstata se producen en los huesos. Un grupo de investigación logró descifrar las “tratativas” que mantienen las células malignas con el tejido óseo para invadirlo y colonizarlo. El hallazgo abre nuevas posibilidades para el diseño de alternativas terapéuticas.
Un tumor maligno crece silenciosamente en la próstata de un individuo. Sus células se multiplican velozmente, más rápido que las de los tejidos normales. Por eso necesitan mucha energía. La obtienen consumiendo cantidades significativas de azúcares y de oxígeno. El tumor crece y, de pronto, por razones que todavía no están claramente establecidas, una o más células malignas se desprenden de la masa tumoral y viajan por la circulación sanguínea. Tampoco se sabe muy bien por qué eligen, como principal destino, a los huesos del organismo.
Las células malignas no viajan con fines turísticos: quieren invadir el tejido óseo para establecer una colonia y seguir expandiéndose. Pero, según parece, no entran por la fuerza. Conversan con los osteoclastos y los osteoblastos, las células del hueso. Y las invasoras los convencen para que las dejen instalarse y para que las ayuden a obtener la comida que necesitan para seguir multiplicándose. Firman un acuerdo. Uno de los puntos del tratado indica que las células malignas decidieron cambiar su dieta: no quieren tantos azúcares, ahora prefieren las grasas.
¿Por qué las células de los tumores de próstata viajan casi específicamente al hueso? ¿Qué factores existen en el hueso que generen un ambiente propicio para que las células tumorales prefieran crecer ahí? ¿Es la comunicación entre el tumor y el hueso lo que favorece el crecimiento de las metástasis? ¿Los nutrientes que las células metastásicas necesitan, juegan un papel importante a la hora de decidir su destino?
Casi el 90% de las metástasis del cáncer de próstata se producen en los huesos y, cuando esto ocurre, las probabilidades de cura disminuyen drásticamente.
Todas estas preguntas salen como un torbellino de la boca de Geraldine Gueron, investigadora del CONICET en el Laboratorio de Inflamación y Cáncer (LIC), del Departamento de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.
Ella y su grupo de investigación llevan años estudiando el cáncer de próstata y produciendo saberes en la frontera del conocimiento. En ese camino, abrieron el campo a nuevas posibilidades terapéuticas. Ahora, se enfocaron particularmente en responder ciertos interrogantes sobre el proceso de metástasis del tumor prostático. Y lo lograron.
Los riesgos del acuerdo
Con más de 11.000 casos anuales, el cáncer de próstata ocupa el primer lugar entre los tumores malignos que afectan a los varones de la Argentina. Si es detectado de manera temprana, las posibilidades de cura son altas. Pero, cuando la enfermedad progresa se vuelve mucho más agresiva, generalmente por la aparición de metástasis en otros órganos del cuerpo.
Casi el 90% de las metástasis del cáncer de próstata se producen en los huesos y, cuando esto ocurre, las probabilidades de cura disminuyen drásticamente.
Desentrañar los mecanismos moleculares que llevan a que las células malignas se diseminen por el organismo y colonicen otros lugares del cuerpo es crucial. Porque permite identificar puntos críticos de ese proceso: ciertas reacciones químicas que determinan la supervivencia o la muerte de las células malignas. Conocer esos “puntos débiles” es clave a la hora de desarrollar un medicamento –o utilizar una droga ya existente- que pueda detener el proceso.
Hasta ahora se sabía que, cuando llegan al hueso, las células tumorales cambian su metabolismo para adaptarse a las nuevas condiciones del ambiente. También se sabía que esa reprogramación incluye adecuar la maquinaria celular al consumo de una dieta rica en grasas. Lo que se ignoraba era de qué manera ocurre este proceso.
“Hasta ahora, el foco estaba puesto en los adipocitos, las células que almacenan grasas que viven en la médula ósea. Pero había un vacío de conocimiento en lo que se refiere al papel de las células específicas del hueso”, señala Gueron. “Por eso, nos propusimos analizar las alteraciones que se producen en las células tumorales cuando interactúan con las células óseas”.
El grupo encontró que todos los pacientes con metástasis óseas de un cáncer de próstata tienen muy aumentada la expresión de cinco genes relacionados con el metabolismo de los lípidos.
Fue así que las investigadoras y los investigadores del LIC pusieron a “conversar” a las células tumorales con los osteoclastos y los osteoblastos del hueso.
Primero, lo hicieron in vitro, en cultivos celulares. Después, lo hicieron en ratones, haciendo crecer el tumor en el fémur de los animales. Finalmente, cruzaron los resultados de esos experimentos con la información disponible en Internet, en bases de datos de acceso abierto, que aportan resultados de infinidad de estudios efectuados con pacientes que padecen metástasis de cáncer de próstata.
Geraldine Gueron y Pablo Sanchis.
“A partir de los resultados de nuestros experimentos y del análisis bioinformático encontramos que todos los pacientes que tienen metástasis óseas de un cáncer de próstata tienen muy aumentada la expresión de cinco genes que están relacionados con el metabolismo de los lípidos”, revela Gueron. “También comprobamos que esos genes juegan un papel fundamental en la sobrevida de los pacientes. Porque los que tienen elevada la expresión de estos cinco genes tienen un riesgo 20 veces mayor de morir”, advierte.
Conversaciones decisivas
El hallazgo efectuado por el equipo de investigación argentino permitiría explicar el mecanismo a través del cual las células tumorales se reprograman para consumir grasas: mediante el encendido de esos cinco genes estimulan los procesos metabólicos involucrados en la “digestión” de los lípidos. De esta manera, las células malignas obtienen de las grasas la energía necesaria para sobrevivir y multiplicarse en el hueso y, como consecuencia, el cáncer progresa, aumentando el riesgo de llevar al paciente a la muerte.
“Nos preguntamos por qué estos genes se encienden en las metástasis óseas y, mediante experimentos, logramos dilucidar un eje de comunicación entre las células del hueso y las células tumorales”.
“Nos preguntamos por qué estos genes se encienden en las metástasis óseas y, mediante experimentos, logramos dilucidar un eje de comunicación entre las células del hueso y las células tumorales”.
Según Gueron, algunas proteínas liberadas por el hueso activan a una molécula de las células tumorales, llamada PKA, que es la que enciende a estos cinco genes. “Comprobamos que hay algunas proteínas, como el colágeno de tipo I y la fibronectina, que son liberadas por el hueso y que llevarían a la activación de PKA. De hecho, vimos que cuando inhibimos la actividad de PKA la expresión de los cinco genes disminuye significativamente, lo que implica que, efectivamente, PKA los estaría regulando. Es más, tanto en muestras de pacientes con metástasis óseas, como en ratones que tenían un tumor creciendo en el hueso, vimos que la expresión de PKA está aumentada, lo cual les da más robustez a nuestros resultados”.
Para la investigadora, el trabajo científico –que acaba de publicarse en la revista Cancers– no solo ayuda a entender mejor la biología de la progresión del cáncer de próstata hacia estadios incurables sino que, además, “nos permite proponer nuevos blancos terapéuticos, como los cinco genes del metabolismo lipídico, o la proteína PKA, para el diseño de terapias que frenen la enfermedad”.
