Biología del cáncer
El sistema inmune es un complejo mecanismo de defensa. Si por alguna razón no se activara frente bacterias, parásitos, virus y tumores, sufriríamos infecciones y quedaríamos expuestos al avance del cáncer. Pero si se activa cuando no debe, ataca los propios tejidos y aparecen enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis o la diabetes.
Gabriel Rabinovich y su grupo de investigación
La actividad de Gabriel Rabinovich se reparte entre los laboratorios de Inmunopatología del Instituto de Biología y Medicina Experimental y el de Glicoinmunología del Departamento de Química Biológica. “Tenemos como objetivo investigar los mecanismos celulares y moleculares involucrados en la regulación de la respuesta inmunológica en condiciones fisiológicas y patológicas, en particular, el papel de la interacción entre proteínas y glicanos en estos fenómenos”, se presenta Rabinovich.
El sistema inmune es un complejo mecanismo de defensa que distingue entre los componentes propios del organismo y los extraños (bacterias, parásitos, virus y tumores), frente a los que se activa para eliminarlos. Si por alguna razón no se activara frente a estos intrusos, sufriríamos infecciones y quedaríamos expuestos al avance del cáncer. Sin embargo, si se activa cuando no debe, ataca los propios tejidos y aparecen enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis o la diabetes.
Es un delicado equilibrio que el sistema inmune sostiene con su capacidad para autorregularse. “Esta intrincada red de regulación se llama tolerancia inmunológica y tiene una importancia clave para evitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes y de promover la aceptación de transplantes. Pero un incremento de esta tolerancia favorece el crecimiento de tumores y la cronicidad de infecciones”, dice Rabinovich.
Si bien existe mucha información sobre los mecanismos que desencadenan la respuesta inflamatoria, poco se conoce acerca de aquellos que resuelven esta respuesta y permiten restaurar la tolerancia. En particular, se desconoce la jerarquía de mediadores involucrados en este proceso de silenciamiento clave en nuestra evolución.
“Estudiamos de qué manera la información codificada por glicanos (azúcares unidos a proteínas y lípidos de la membrana plasmática y la matriz extracelular) y decodificada por lectinas (proteínas capaces de reconocer residuos azúcares o glicanos específicos) puede regular diversos procesos biológicos para contribuir en un futuro, a la solución de problemas actuales de Salud Pública”, explica Rabinovich.
Utilizando diversas herramientas de biología molecular, ensayos funcionales de biología celular y diversos modelos experimentales de enfermedades autoinmunes, cáncer e infecciones en cepas de ratones modificadas genéticamente, los especialistas descubrieron un circuito jerárquico de engranajes moleculares que participan en la inducción de tolerancia y en la resolución y recuperación de un fenómeno inflamatorio. “Cuando es necesario silenciar la respuesta inmunológica, una proteína que se une a ciertas células del sistema inmune, llamada galectina-1, incrementa sus niveles y activa este circuito”, dice el investigador. En presencia de galectina-1, un tipo de células llamadas dendríticas, que habitualmente participan de la respuesta inmune activando linfocitos T, adquieren la capacidad de silenciar y frenar la respuesta inflamatoria. Como pueden generar tolerancia, se las llama células dendríticas tolerogénicas. Una vez que este fenómeno sucede se desencadena una cascada de eventos moleculares que determinan el silenciamiento de la respuesta inmunológica, suprimiendo la respuesta inflamatoria en enfermedades autoinmunes.
De este modo, las células dendríticas tolerogénicas estimuladas con Galectina-1 podrían ser utilizadas con fines terapéuticos en procesos inflamatorios crónicos, enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, artritis, enfermedad de Crohn y en la prevención del rechazo de trasplantes. Este trabajo, que constituyó la tesis doctoral de Juan Martín Ilarregui, fue publicado el año pasado en la revista Nature Inmunology.
Pero por otro lado, el equipo de científicos ya había demostrado en experimentos en tumores que Galectina-1 generaba un microambiente inmunosupresor que favorecía el escape tumoral. El sistema inmune está programado para reconocer las células alteradas que forman los tumores y eliminarlas. Sin embargo no siempre es eficaz para destruir un tumor. En un trabajo publicado en 2004 en la revista Cancer Cel, basado en la tesis doctoral de Natalia Rubinstein, los investigadores mostraron que células de melanoma producían Galectina-1, que permitía silenciar la respuesta inmune, favoreciendo el crecimiento tumoral. Recientemente ampliaron estos hallazgos a otros tipos de tumores como el linfoma de Hodgkin, lo que sugiere que este mecanismo de evasión de la respuesta inmune no es exclusivo de células de melanoma. Producto de la tesis doctoral de Marta Toscano, en 2007 publicaron otro artículo en Nature Immunology en el que demostraban que diferentes subpoblaciones celulares se hallan decoradas de diferentes glicanos lo cual las hace susceptibles o resistentes a diferentes galectinas.
“Estos hallazgos permiten tener una visión más amplia de la biología del cáncer y así, en un futuro, poder sumar nuevas estrategias antitumorales a las ya existentes.
A la luz de estos resultados sería posible anticipar nuevos horizontes terapéuticos en diferentes patologías inmunológicas”, concluye Rabinovich.
Laboratorios de Inmunopatología (IByME) y Glicoinmunología (Departamento de Química Biológica)
Vuelta de Obligado 2490 (IByME), 4783-2869, interno236. Fax: 4786-2564, o 4to. Piso del Pabellón II, 4783-2869, interno 216.
Dirección: Gabriel A. Rabinovich.
Integrantes: Norberto W. Zwirner, Marta A. Toscano, Juan M. Ilarregui, Mariana Salatino, Victoria Sundblad, Diego Laderach, Daniel Compagno, Susana A. Pesoa, Santiago Di Lella.
Becarios posdoctorales: Ivan Mascanfroni, Juan Pablo Cerliani, Carolina I. Domaica
Tesistas de doctorado: Diego O. Croci, Sebastián Dergan-Dylon, Laura Giribaldi, Damián Avila, Lucas Rossi, Germán Spalanzzani, Andrea Ziblat, Lucas Gentilini, Santiago Méndez Huergo.
Tesistas de grado: Tomás Dalotto, Verónica Martínez Alló.
Técnicos: Marcos Barboza, Juan C. Stupirski.
