Galectina-1: Jekyll o Hyde
Los estudios de Gabriel Rabinovich sobre galectina-1 como modulador del sistema inmune llegan ahora al terreno de las enfermedades cardiovasculares. Un trabajo de su equipo en el IBYME, junto a colegas españoles, demostró que esa proteína, que favorece el desarrollo de los mecanismos tumorales puede, en cambio, ser beneficiosa para prevenir la aterosclerosis.
No hay una ética molecular. Tras casi tres décadas de estudio de la galectina-1, la proteína que, como demostró Gabriel Rabinovich, suprime la respuesta inmunológica contra los tumores, el bioquímico cordobés sabe que la mala de la película también puede ser, a veces, la heroína. Un trabajo conjunto de su grupo en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, UBA-CONICET) en cooperación con investigadores españoles, publicado en la revista Science Advances, acaba de revelar que galectina-1 podría prevenir la aterosclerosis.
“Efectivamente, Gal-1 es en algunas situaciones el Mr. Hyde de las proteínas y, en otras, es Dr. Jekyll”, sintetiza Rabinovich, y enseguida explica la lógica que permitió que sus estudios sobre mecanismos de escape tumoral y regulación de la respuesta inflamatoria, que han abierto una puerta a nuevas posibilidades terapéuticas en cáncer y enfermedades autoinmunes, avanzaran, ahora, hacia el terreno de las enfermedades cardiovasculares.
“Repasemos. Habíamos visto que los tumores tienen una expresión muy alta de esta proteína que les permite suprimir la respuesta inmunológica, tanto la respuesta inmune innata, mediada por macrófagos, como la respuesta inmune adaptativa, mediada por linfocitos T. Lo mismo vimos frente a infecciones con microbios o bacterias, ahí también Gal-1 era la mala y evitaba que el sistema inmune protector eliminara al microbio. Pero había otra cara de la moneda. Partiendo de esta pregunta: ¿en qué situaciones sería bueno eliminar esos linfocitos T? demostramos que en enfermedades autoinmunes, Gal-1 eliminaba los linfocitos que causaban daño al cerebro en esclerosis múltiple, a las articulaciones en la artritis o al páncreas en la diabetes. Por otro lado, en cáncer habíamos visto que galectina-1 generaba vasos sanguíneos (angiogénesis, que favorece la migración de la células tumorales y la formación de metástasis) cuando era liberada por el tumor. Nos preguntamos, por fin, en qué situaciones fisiopatológicas los programas vasculares de angiogénesis y los programas inmunológicos inflamatorios están juntos. Y dijimos: aterosclerosis”.
Habían formulado la pregunta clave pero lo que les faltaba, admite Rabinovich, era experiencia en enfermedades cardiovasculares. El obstáculo desapareció en 2016, cuando lo contactó José Luis Martín-Ventura, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares y la Universidad Autónoma de Madrid, que había visto sus trabajos en inflamación, inmunidad y cáncer y ofrecían avanzar en un trabajo colaborativo.
La revelación de la función protectora de galectina-1 como blanco terapéutico para el tratamiento de la aterosclerosis suma nuevas herramientas para lidiar con las enfermedades cardiovasculares.
El grupo de Madrid tenía aortas de pacientes con aterosclerosis y también con otra patología asociada, aneurisma aórtico abdominal (AAA), que se distingue por la dilatación de la aorta. La causa subyacente de ambas enfermedades es la llamada remodelación vascular patológica. En aterosclerosis, ese mecanismo produce placas de ateroma que van estrechando las arterias y pueden ocasionar un accidente cerebrovascular. Lo primero que observó el equipo del IBYME es que en esas aortas había una reducción muy marcada de Gal-1, respecto de los órganos sanos.
“El razonamiento siguiente fue: si Gal-1 es protectiva y suprime la generación de los ateromas, el ratón sin el gen de Gal-1, al no estar la proteína y no haber respuesta antiinflamatoria, debería presentar una patología más severa –explica Rabinovich–. Dicho y hecho. Los ratones a los que se les indujo aterosclerosis no solo tenían mayor número de ateromas sino también de mayor tamaño”.
Tras confirmar en ratones lo que habían observado en aortas humanas, exploraron luego los mecanismos que generan la etiopatogenia de la enfermedad y qué función positiva podía asumir la presencia de Gal-1 en cada proceso. Son tres los mecanismos fundamentales en el desarrollo de aterosclerosis. El primero es la formación de las células espumosas: a partir de una lesión en las paredes del endotelio –que recubre los vasos sanguíneos–, permean hacia la arteria una serie de lípidos, principalmente colesterol, lo que produce una respuesta de las células del sistema inmune, los macrófagos, que comienzan a fagocitar las gotas de colesterol con lipoproteínas de baja intensidad (LDL) y a tomar una forma espumosa. Estas células espumosas se depositan en las paredes de las arterias, iniciando un proceso inflamatorio. Un segundo mecanismo lo produce el cambio fenotípico de las llamadas células musculares lisas, que recubren las arterias: estas células dejan de ser contráctiles, se ponen más fibrosas y proliferativas, rodean a las células espumosas y van formando las placas de ateroma que reducen el calibre de la aorta. Por fin, comienza a producirse una necrosis, que desestabiliza las placas, que pueden romperse y obstruir otros vasos sanguíneos.
Gabriel Rabinovich. Foto: Diana Martinez Llaser
¿Qué hace galectina-1 en cada uno de estos procesos? “Primero, observamos que Gal-1 evita que el macrófago se coma los lípidos. Ahora estamos viendo cómo lo hace, pero básicamente actúa como inmunomodulador e impide ese mecanismo por el que se generan las células espumosas –detalla Rabinovich–. Respecto de las células musculares lisas, hicimos proteómica de las placas ateromatosas, lo que nos permitió ver las proteínas diferencialmente expresadas. Vimos, para nuestra sorpresa, proteínas de la mitocondria, de metabolismo. Cuando se produce ese switch y la célula muscular lisa deja de ser contráctil, lo que cambia dentro de la célula es la maquinaria de combustible, la mitocondria como la organela que le da la energía. Bueno, muchas proteínas mitocondriales están cambiadas en los ratones sin el gen de Gal-1. Eso nos hizo ver que Gal-1 modificaba el perfil energético de las células en el metabolismo para hacer ese cambio fenotípico”.
El corolario de estas constataciones fue preguntarse si estos procesos podían revertirse. “Nosotros estamos produciendo galectina recombinante, estamos postulándola como terapia para distintas enfermedades autoinmunes. José Luis se la administró a los ratones con aterosclerosis o AAA en estadios tempranos. Y, en efecto, observamos que todo este proceso se revertía. Se impide que los macrófagos fagociten los lípidos. Se revierte el fenómeno de pérdida de contractilidad de las células musculares lisas. Y también se reduce el núcleo necrótico”.
La revelación de la función protectora de galectina-1 como blanco terapéutico para el tratamiento de la aterosclerosis suma nuevas herramientas para lidiar con las enfermedades cardiovasculares, principal causa de muerte en el mundo, que hasta ahora se han focalizado básicamente en la prevención y control de los factores de riesgo: hacer ejercicio, reducir las dietas ricas en grasas, no fumar, etcétera. Las respuestas a nivel molecular no abundan. “Hay tratamientos experimentales con citoquinas, que modulan el metabolismo y generan una respuesta proinflamatoria importante, pero ninguna de estas alternativas ha tenido un éxito fundamental en la clínica. Por eso queremos incorporar a la aterosclerosis dentro de la cantidad de enfermedades que querríamos tratar con las variantes de galectina en un futuro próximo. Por supuesto –puntualiza Rabinovich–, hablamos de fases tempranas: cuando hay colesterol aumentado y pequeñas placas de ateroma, ahí podría actuar Gal-1. Después llega un momento en que el proceso es irreversible”.
En cáncer, entonces, galectina-1 es Mr. Hyde y la estrategia terapéutica exige bloquearla. En enfermedades cardiovasculares, en cambio, es Dr. Jekyll y su presencia ayudaría a prevenir trombos y accidentes, y aun revertir la aterosclerosis en etapas iniciales de la patología.
¿Cuán cerca estamos de desarrollar por esta vía un agente farmacológico para tratar enfermedades cardiovasculares? “No es fácil –advierte el ganador de los premios Houssay, Konex de Platino e Investigador de la Nación, entre muchos otros–, hace falta inversión, voluntad política, formación que estamos intentando adquirir. Y, sin embargo, en nuestro laboratorio tenemos una pata de ciencia básica traslacional y otra pata, muy importante, con la que tratamos de llegar a la clínica, una plataforma para estar más cerca de los pacientes. En eso estamos”.
Entre Buenos Aires y Madrid
El grupo de investigación que trabajó en Madrid (arriba). Gabriel Rabinovich y su equipo en el IBYME (abajo).
Casi seis años demandó el trabajo en colaboración entre los científicos argentinos y españoles, que debieron trasladarse de Buenos Aires a Madrid y viceversa a medida que avanzaba la investigación. Del estudio publicado en la revista Science Advances participaron Gabriel Rabinovich, Juan Manuel Pérez Sáez y Sebastián Maller, del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME), y José Luis Martín-Ventura, Raquel Roldán Montero, Luis Blanco Collo y Diego Martínez López, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) y la Universidad Autónoma de Madrid.
