La evolución de las moscas
La estadounidense Trudy Mackay recibió el título de doctora honoris causa de la UBA. Sus investigaciones se orientan a la comprensión de los factores genéticos y ambientales que afectan la variación de rasgos cuantitativos, y su modelo es la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. Finalizada la ceremonia, Noticias Exactas entrevistó a la científica.
No somos todos iguales, eso es indudable. Y lo mismo sucede con los demás organismos, aunque pertenezcan a la misma especie. No sólo se trata de diferencias morfológicas, observables a simple vista. Hay diferencias fisiológicas, mayor o menor susceptibilidad al frío o al calor, a ciertas enfermedades. Incluso hay diferencias en el comportamiento de los organismos cuando se enfrentan a diferentes situaciones. Los mecanismos que subyacen a esa variación han despertado y despiertan el interés de los biólogos y, en particular, de los genetistas. ¿Cuánto depende de los genes y cuánto del ambiente? ¿Cómo es esa interacción?
Alguien que ha realizado significativos aportes para responder esas preguntas es Trudy Mackay, profesora de Genética de la Universidad de Carolina del Norte y miembro de la Academia de Ciencias de Estados Unidos, que el pasado 13 de noviembre recibió, de manos de Jorge Aliaga, decano de Exactas-UBA, el diploma de doctora honoris causa de la UBA. “La carrera científica de la doctora Mackay podría estructurarse en dos partes, con una sólida complementación teórico-metodológica”, afirmó, en su presentación, Juan José Fanara, del Departamento de Ecología, Genética y Evolución de Exactas-UBA. Y prosiguió: “En la primera parte, Mackay sentó las bases de la caracterización de las variedades genómicas asociadas a la variación fenotípica a través del estudio de regiones del genoma (QTL, por su sigla en inglés Quantitative Trait Loci), que pueden albergar cientos de genes, que subyacen a la variación de caracteres cuantitativos”. Así, los trabajos de Mackay dieron evidencia empírica a mecanismos relacionados con la variación genética en la naturaleza, sustrato sobre el cual actúa la selección natural, y que ya habían sido planteados por los fundadores de la genética de poblaciones.
En la segunda etapa de su investigación, Mackay se dedicó a comprender la arquitectura genética de los caracteres complejos, y logró establecer la relación entre la información genómica, a partir de la secuencia de genomas completos, la expresión génica (mediante la obtención de lo que se conoce como transcriptoma, que es la caracterización de los genes que se expresan en las células de los organismos bajo ciertas condiciones) y la variación fenotípica de caracteres involucrados en la adaptación al ambiente.
Recientemente, Mackay concibió lo que se conoce como Panel de Referencia de Drosophila (más conocido como DRGP, por su sigla en inglés) que implica la caracterización del genoma (que son las secuencias de genomas completos) y el fenotipo de una colección de individuos de Drosophila provenientes de una población natural (la expresión de la información genética). Este panel consiste en una base de datos de 192 líneas de Drosophila melanogaster derivadas, cada una, de una hembra fecundada en la naturaleza, de las cuales se cuenta con sus genomas completos. Esta base de datos es pública y a ella puede acceder cualquier investigador que desee trabajar con el tema. Con esta información es posible mapear rasgos complejos. Hasta el presente, el laboratorio que dirige Mackay ha podido examinar doce rasgos complejos, que incluyen la longevidad, el comportamiento de apareamiento y la forma de las alas, la resistencia al hambre entre otros.
Trudy Mackay durante la entrevista con Noticias Exactas. Foto: Juan Pablo Vittori. CePro-EXACTAS
– Doctora Mackay, ¿por qué son tan importantes los rasgos complejos?
– Son importantes, por ejemplo, para la selección de variedades de cultivos o de animales de cría, y también en humanos, para entender los mecanismos de la evolución, pues ciertos rasgos complejos se vinculan con la adaptación a cambios ambientales. Pero, en biología humana son importantes, sobre todo, porque las enfermedades de mayor incidencia, como la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y los trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia, son rasgos complejos.
– ¿A qué se llama rasgos complejos?
– El término se refiere a aquellos caracteres que no tienen una base genética simple, como es el caso del color de los ojos. Este rasgo se hereda de forma simple, salvo que haya mutaciones. Es decir, si los padres tienen ojos azules, los hijos tendrán ojos azules. Pero no sucede así con los rasgos complejos, pues cada uno de estos se relaciona con diferentes loci [lugar, posición fija de un gen o secuencia genética en un cromosoma]. Y estos loci interactúan de manera compleja, y no se puede llegar a predecir cómo se comporta uno de ellos sin conocer los otros. Además, esa interacción varía con el ambiente. Volvemos al ejemplo de los ojos azules: si los padres poseen ese color de ojos, aunque la madre fume, beba alcohol, viva en una región muy cálida, o muy fría, sus hijos tendrán ojos azules. En cambio, en el caso de rasgos complejos, el ambiente marca una gran diferencia, tanto el entorno físico, como el social y el fisiológico. Esas complejidades hacen que la comprensión de los mecanismos que subyacen a esos rasgos sea tan difícil y, a la vez, sea tan importante.
– ¿Cómo varían esos rasgos, en forma continua o discreta?
– La respuesta, siempre, es “en general”. Por ejemplo, en diabetes o en esquizofrenia, hay gente que padece la enfermedad y gente libre de ella. Parecería una variación discreta. Pero los mecanismos biológicos que subyacen tienen una variación continua, se ubican en una escala como en el caso de la glucemia o la presión sanguínea.
– ¿Por qué ha elegido a la mosca Drosophila como modelo?
– En primer lugar, por las ventajas que ofrece: el ciclo breve de reproducción, la facilidad para realizar experimentos, lo cual no se da en humanos, ni en cultivos o animales de cría, que tienen períodos largos de generación, y se necesita mucha gente para recolectar los genotipos. Además, Drosophila tiene una larga historia, que se remonta a la década de 1950, en que se ha usado como modelo para contrastar teorías. Por otra parte, la interacción entre genotipo y fenotipo posiblemente sea la misma en moscas, vacas, plantas y humanos. Recientemente, cuando se secuenció el genoma de la mosca, se encontró que dos tercios de los genes parecen tener una clara contrapartida en los genes asociados con enfermedades humanas. Por ejemplo, si encontramos ciertos genes que afectan la longevidad en las moscas, muchos de esos genes afectan la longevidad en los seres humanos. Hay varios ejemplos en ese sentido, como la vía metabólica de la insulina, que es tan importante en las moscas como en los seres humanos.
– ¿Cómo se realizan los experimentos con las moscas?
– La mecánica es sencilla. La primera tarea es pensar en un ensayo que pueda ser replicable. Por ejemplo, uno de los aspectos que estudiamos es la conducta agresiva. Las moscas muerden, se paran en sus patas y atacan a sus adversarias. Lo que hacemos es contar cada uno de los encuentros agresivos, en un período acotado, algunos minutos. Lo filmamos, y repetimos el ensayo numerosas veces a lo largo de la vida de una mosca, varios meses. Esto es fácil en el sentido de que, cuando recolectamos las moscas, sabemos con precisión cuál es su edad. Luego, hay que determinar el genotipo, lo cual es muy difícil, pues no es sencillo medir la variación molecular. Hace un tiempo, esto llevaba varios días de trabajo. Ahora puede hacerse en quince minutos. El hecho es que puede haber cerca de tres millones de lugares del genoma que varían, son tres millones de pruebas estadísticas.
– Pero ¿cómo se mide la agresividad?
– Tenemos una mosca que nos interesa, y cuya agresividad queremos medir, y una mosca “estándar”. Lo que hacemos es contar cuántas veces la “agresiva” ataca a la “estándar”, durante dos minutos. Y así obtenemos un número, si es cero, es que no hubo actividad. Esta prueba la hacemos muchísimas veces con muchas moscas del mismo genotipo, y usamos esos números para establecer asociaciones.
– ¿Cómo se mide la influencia del ambiente?
– No es difícil, porque tratamos de mantener a las moscas en ambientes constantes, entonces cuando queremos cuantificar los cambios ambientales, cambiamos el ambiente adrede. Por ejemplo, cambiamos los nutrientes para hacer la alimentación más o menos nutritiva, o le agregamos compuestos, por ejemplo, etanol para indagar la susceptibilidad a este tipo de compuestos. También empleamos diferentes frutas, aquí en la Argentina se usan duraznos, tomates, naranjas, incluso cactus. La temperatura es uno de los factores favoritos, y se comparan diferentes condiciones, por ejemplo altas temperaturas, superiores a los 28ºC, o inferiores a los 11 grados. Lo que hacemos es comparar los genotipos y la forma en que responden a las diferentes condiciones.
– ¿Cuáles fueron los principales logros en su carrera?
– Lo principal fue mostrar que las bases genéticas de los rasgos complejos no son simples. Si nos remontamos a 1918, en ese momento Ronald Fischer [matemático y biólogo evolutivo británico] publicó un paper muy famoso con el cual saldó una discusión que se daba en aquel entonces. Por un lado, la mayoría de los biólogos consideraba que los caracteres de variación discreta, cuya base genética es simple (un gen con dos alelos) eran la materia prima de la evolución. Por otro lado, la escuela biométrica defendía la idea de que la variación no era discreta sino continua y que este tipo de variación es la base del cambio evolutivo tal como lo concibió Darwin. El trabajo de Fisher, que sentó las bases de la genética estadística, mostró que la variación continua podía ser el resultado de muchos loci discretos. Es decir, que diferentes loci podían tener efectos simultáneos. En este sentido, nosotros demostramos que los efectos de los genes que subyacen a muchos caracteres cuantitativos no son puramente aditivos, sino que interactúan entre sí y, además, que las interacciones son dependientes del contexto, lo cual nos resultó sorprendente.
La otra contribución principal que hemos realizado fue mostrar que los polimorfismos asociados con las enfermedades genéticas más comunes no se encuentran en las regiones que codifican proteínas, como se pensaba en la década de 1980, sino que se encuentran en regiones regulatorias del genoma. Es decir, no afectan a la proteína en sí, pero influyen en la cantidad y el momento de su producción.
Más recientemente, mostramos que podemos develar las redes de interacciones moleculares, y esto ahora está empezando a ser usado en las investigaciones. Creemos que se trata de una herramienta poderosa.
– ¿Qué aportes pueden significar estas investigaciones al tratamiento de las enfermedades humanas?
– Lo principal es que estamos empezando a entender la biología de las enfermedades. El hecho es que hoy en día se puede diagnosticar la esquizofrenia, la diabetes o las enfermedades cardíacas, pero no necesariamente se conocen los mecanismos moleculares que predisponen a una persona a padecer esas enfermedades. La idea es que si uno puede encontrar las cadenas y redes que subyacen, y las interacciones entre la cartografía del genotipo y el fenotipo, ello permitirá alcanzar una intervención farmacológica, y también obtener drogas personalizadas. Si bien esto no se vincula con mi trabajo específico, nuestros estudios son de utilidad para el desarrollo de perfiles para los diversos tipos de cáncer. Hay muchos casos en que esta enfermedad puede curarse mediante un tratamiento químico muy agresivo. Pero sólo algunos tipos de cáncer responden a esos tratamientos. Los que no reciben tratamiento pueden morir, pero aquellos que reciben tratamiento, también pueden morir debido a la agresividad de las drogas. Entonces, los perfiles podrían servir para predecir qué pacientes pueden sobrevivir a los tratamientos y quiénes no pueden tolerarlos. Es decir, se puede aplicar una terapia guiada por el conocimiento.
– ¿En qué momento de su vida pensó o decidió que quería dedicarse a la ciencia?
– Fue en la escuela secundaria. En ese momento tomé un curso avanzado en biología, que incluía la genética, que era un tema que no se veía en la secundaria. En ese curso estudié las moscas, y la base genética de los colores de los ojos, y me resultó apasionante.
– ¿Hubo influencia de algún profesor?
– Sí, tal vez la profesora que dictó ese curso avanzado.
– Usted ha sido designada como miembro de la Royal Society de Londres, ¿cómo es actualmente la situación de las mujeres en esa sociedad que durante siglos estuvo cerrada al género femenino?
– No hay muchas mujeres, sólo un 5% del total de los miembros. Pero se están realizando grandes esfuerzos tanto allí como en la Academia de Ciencias de los Estados Unidos para atraer a la gente joven y en particular para atraer la participación de las mujeres. El tema de la igualdad de género está siendo reconocido como un tema de gran relevancia.
– ¿Cuáles son sus expectativas para el futuro en su trabajo?
– Yo todavía estoy fascinada frente al rompecabezas de desentrañar el mapa del genotipo y el fenotipo. Mis ideas fueron cambiando, antes pensaba que mediante la observación de un locus por vez y sumando toda la información iba a alcanzar la respuesta. Por eso, el trabajo futuro va a ser intentar comprender cómo evolucionan esas complejas redes de interacciones. Lo bueno de las moscas es que tienen una alta tasa de reproducción, y colocándolas en diferentes entornos pueden hacerse estudios evolutivos, por ejemplo, se puede ver cómo evolucionan las moscas en condiciones de alta temperatura, de frío, de escasez de nutrientes, entre otras. Podemos estudiar cada generación, y si hay cambios, podemos rastrear la trayectoria evolutiva. A partir de los resultados obtenidos con la cartografía del genotipo y el fenotipo en poblaciones estáticas, podemos investigar cómo evolucionan. Esto es emocionante.
