Progresos que se suman
Las inmunoterapias vienen aplicándose hace un tiempo en los tratamientos contra el cáncer con resultados prometedores. En los últimos años se ha avanzado en su aplicación a una gran cantidad de tumores. Actualmente, la investigación básica gira en torno a la combinación de inmunología con otras terapias. Se estima que en un futuro cercano, las combinaciones sean el nuevo camino. Para ello, resulta esencial el desarrollo e incentivo de la actividad científica.
El Simposio de Inmunoterapia, “La revolución en el tratamiento del cáncer” se llevó a cabo en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA. Foto: Exactas Comunicación.
La cura del cáncer tal vez sea uno de los horizontes científicos más arraigados en el imaginario popular. Uno de esos anhelos colectivos que las sociedades mantienen como baluartes de las causas nobles, aunque un tanto utópicas o muy difíciles de alcanzar en el corto plazo. En torno al cáncer se pueden encontrar infinidad de instituciones involucradas y actividades que se llevan a cabo. Tiene sus días de prevención y reflexión, reúne maratones solidarias, recitales, horas de televisión y radio, páginas de diarios y libros. Su carácter de “enfermedad letal” hace que la sociedad se inquiete y esté atenta.
Sin embargo, esa fama hoy podría estar nublando el bosque. Y es que, tal vez, y para determinados casos, no estemos tan lejos de pensar en algo parecido a una cura. Esa es la idea que quedó flotando al culminar el Simposio de Inmunoterapia, “La revolución en el tratamiento del cáncer”, organizado por Gabriel Rabinovich y llevado a cabo en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.
Las inmunoterapias consisten, básicamente, en incentivar la capacidad del sistema inmunológico para atacar a las células cancerosas. Para ello se han desarrollado diversos medicamentos que funcionan como inhibidores de una proteína que se encuentra en las células T (o linfocitos T), que son un tipo de células del sistema inmunológico. Esa proteína es la PD-1, que a su vez, se puede unir a otra proteína, la PD-L1, que ayudan a evitar que las células T destruyan otras células como pueden ser las cancerosas. Por ello, los inhibidores pueden accionar contra estas proteínas para incentivar la efectividad del sistema inmunológico contra el cáncer.
En el simposio llevado a cabo en Exactas UBA, tuvo lugar un segmento destinado a la exposición de tres importantes médicos acerca de la aplicación clínica de este tipo de tratamiento. Gabriela Cinat, jefa de la Unidad de Sarcoma y Melanoma del Instituto Ángel Roffo, quien participa activamente en la interacción entre la investigación básica y la clínica, fue una de ellos.
Gabriela Cinat. Foto: Exactas Comunicación.
La médica afirmó que, hace unos años, a los pacientes les iba muy mal: “No había muchas opciones”, remarcó. Además, explicó que se empezó a contar con más tratamientos útiles pero que muchos de ellos no están comparados “cabeza a cabeza”, con lo cual, un desafío importante para el oncólogo clínico, hoy en día, es saber qué tratamiento utilizar para cada paciente. “El mismo traje no le va a todos”, comparó la doctora y explicó: “A su vez, tenemos que ver qué tratamiento es mejor dar primero, no sólo con qué empezar sino cómo seguir secuenciando, es decir, cómo combinamos”.
Los inmunomoderadores y las terapias blanco, que es una terapia dirigida que tiene como blanco el melanoma, son los dos grandes caminos que, por el momento, se han ido desarrollando en paralelo pero que no han sido comparados. Por eso, no es posible decir qué es mejor para cada escenario. “Sin embargo, a los pacientes los tenemos todos los días y hay que tomar decisiones”, advierte Cinat. De esta manera, el desafío pasa por decidir qué parámetros tomar a diario para tratar a cada uno.
El melanoma es una enfermedad muy agresiva, letal. Hay pacientes que están avanzados y en los que hay que pensar una rápida respuesta que sea efectiva en lo inmediato. En cambio, hay otros con los que se puede plantear un tratamiento que tarde más en hacer efecto pero con mejores resultados a largo plazo. “En un paciente con un melanoma avanzado, lo primero que hay que ver es cuán rápido viene avanzando. Todavía nos seguimos basando en los parámetros clínicos, esperamos que pronto tengamos elementos más objetivos para tomar decisiones”, dijo la doctora.
Cinat detalló que las terapaias blanco son aplicables en pacientes con mutación BRAF, que es una mutación específica en el gen del mismo nombre que se ocupa del envío de señales y del crecimiento de las células; en quienes no presentan esa mutación, no. Pero en los que sí lo hacen, se puede aplicar tanto ese tipo de tratamiento como inmunoterapia. Según la oncóloga, la combinación es claramente superior a las monodrogas. El paciente mejora rápidamente, pero hay una gran cantidad de pacientes que tienen un mesetamiento. “La combinación de inmunología con terapias dirigidas está en investigación y por el momento no debe utilizarse fuera de ese marco”, advierte Cinat y agrega: “Si bien las nuevas drogas han mejorado mucho el pronóstico de estos pacientes, queda mucho por hacer, especialmente en aquellos con mal pronóstico”.
Inmunoterapia para todos
Carlos Silva, uno de los oncólogos más reconocidos en la Argentina y Jefe del Servicio de Oncología Clínica del Hospital Británico de Buenos Aires, expuso acerca del estado de la inmunoterapia en el cáncer de pulmón. Aclaró que se trata de un enfoque transversal, porque todos los tumores producen alguna respuesta inmune, aunque haya algunos más inmunogénicos que otros.
Carlos Silva. Foto: Exactas Comunicación.
“Hace poco más de veinte años atrás me invitaron a hablar en un congreso de neumonólogos, el tema era ´Cáncer de pulmón metastásico, tratamiento quimioterápico´, tuve que empezar la conferencia pidiendo un minuto de silencio. Ésa era la situación” – contó Silva – “Hoy puedo decir orgulloso que eso ya no es así. La línea de aprobación ha sido muy grande, es un mecanismo que sirve para muchos tumores”.
El especialista remarcó que el indicador más importante para evaluar la evolución de los pacientes es lo que se denomina “sobrevida global”. En este sentido, Silva señaló que “el tratamiento inmunoterápico mantiene más pacientes vivos a lo largo del tiempo, si se lo compara con los pacientes que hacen quimioterapia”. Luego explicó: “Esto es una característica de la respuesta a los anti PD-1 y anti PD-L1. Cuando hay respuesta, la misma se sostiene a lo largo del tiempo. En cambio, con la quimioterapia, cuando hay respuesta, la misma se sostiene poco tiempo, porque los mecanismos de resistencia aparecen rápidamente”.
Un ejemplo que brindó el médico fue el de un estudio en torno al cáncer de pulmón avanzado, con progresión confirmada después de una línea de quimioterapia, o sea, de segunda línea, sin metástasis cerebrales activas y con PD-L1 expresado en más del 1% de las células. Allí se compara un medicamento inmunológico en dos dosis diferentes con un agente quimioterápico, y se analiza la sobrevida global y la sobrevida libre de progresión.
Lo que se pudo observar es bastante esperanzador. Cuanta más expresión de PD-L1 tienen los pacientes, mayor es la respuesta. Silva aclaró que esto es algo que se puede ver en todos los tumores. También advirtió que si presentan una baja expresión de esa proteína, también hay respuesta. Con una expresión de más del 50%, este estudio demostró una disminución del riesgo de muerte de aproximadamente el 50%.
“Esa disminución es enorme, pero el dato más importante de todos es el de cuántos pacientes están vivos con el paso del tiempo. Y, especialmente, cuántos están vivos después de 36 meses. Porque pasado ese tiempo, entran en una fase de meseta y si llegan vivos a eso, probablemente vivan mucho más tiempo o se mueran de otra cosa o, directamente, se curen. Ese es el dato más importante de todos. Finalmente, los médicos queremos que nuestros pacientes vivan el mayor tiempo posible y de la mejor manera que se pueda”, expresó el oncólogo.
Ahora bien, aún si tuvieran una expresión menor de PD-L1, la disminución del riesgo de muerte se ubica entre el 30 y el 40%. Para Silva, lo esencial de todo esto es que no se deja de obtener un beneficio entre los pacientes que presentan desde el 1% hasta el 49% de expresión de esta proteína que inhibe la acción inmunológica. “La inmunoterapia responde mucho más tiempo, la duración de respuesta es mayor”, afirmó. No obstante, Silva reconoce que en estudios de este tipo, el PD-L1 puede ser un indicador discutible. Aún las investigaciones están en curso y hay muchos debates al respecto.
Otro tema importante fue el de los posibles efectos adversos, ya que el oncólogo expuso que el 63% tiene cualquier grado de eventos de ese tipo. Según explicó, los peores son los de grado 3 a 5. Los de grado 1 y 2 no les preocupan tanto a los pacientes. Para Silva, hay casi tres veces más efectos adversos de grado 3 a 5 con la quimioterapia que con los tratamientos inmunológicos. A su vez, hoy prácticamente no hay muerte con estos tratamientos, siempre y cuando, estos pacientes sean tratados en centros y con gente experimentada en el manejo de los eventos adversos. Porque los de grado 3 y 4, cuando son detectados tempranamente, se solucionan prácticamente todos.
El hipertiroidismo es de los más frecuentes, la neumonitis en menor medida, dentro de otras menos frecuentes como la colitis, la dermatitis, entre otras. “Con terapias suplementarias se pueden manejar fácilmente. Detectadas a tiempo no deberían ser un problema mayor. Esto nos da la pauta de la tolerabilidad del tratamiento y del fácil manejo de los efectos adversos, solo hay que estar atentos”, explicó.
Por último, Silva advirtió que no es el fin de la quimioterapia. “La era de la inmunoterapia se está terminando y lo que se viene es la era de las combinaciones”, aseguró.
Cuando la defensa juega en contra
Gustavo Jarchum. Foto: Exactas Comunicación.
Gustavo Jarchum, Jefe de la Unidad de Trasplante de Médula Ósea y Jefe del Servicio de Hematología y Oncología del Sanatorio Allende, en Córdoba, fue el último expositor del Simposio. El médico se refirió al trabajo con cuarenta grupos de linfomas diferentes. Explicó que a los fines de simplificar las diferencias que hay, se las divide en linfoma no Hodgkin y linfoma de Hodgkin. A los de primer tipo, a su vez, se los distingue entre agresivos e indolentes.
Según detalló Jarchum, los tratamientos clásicos para estos linfomas han sido una combinación de quimioterapia más o menos intensiva y de radioterapia en algunas situaciones. “En leucemias agudas, la tasa de curación ha sido del 35% al 90%. Son patologías bastante sensibles. 35% para la forma adulta de leucemia y el 90% para la forma infantil”, remarcó. En cuanto a los linfomas agresivos, hay una mitad que se cura y otra que no. Mientras tanto, para los linfomas indolentes, hay un grupo de muy pocos pacientes que pueden curarse y otros que permanecen mucho tiempo con la enfermedad.
Jarchum expuso que respecto al linfoma de Hodgkin, el 80% se cura con una combinación de quimioterapia sola o quimioterapia y radioterapia. “Lo importante es que los que no se curan entran en una categoría de “pacientes recaídos”, refractarios, que son pacientes que reciben múltiples dosis de quimioterapia y están destinados a no curarse. Nosotros los llamamos pacientes huérfanos de tratamiento”, señaló. En ese sentido, el especialista aseguró que la inmunoterapia está haciendo grandes colaboraciones en ese grupo de pacientes.
Es interesante pensar cómo puede funcionar la inmunoterapia en un tipo de cáncer que afecta al sistema inmunitario. Jarchum se pregunta: “¿En dónde la inmunoterapia tiene efectos potentes en la clínica?” Afirma que, sobre todo, en dos situaciones: una es la del trasplante de inmunidad. “Esto se logra trasplantando un sistema celular de un organismo a otro – explica-. Tiene un potentísimo efecto, pero la contrapartida es que también puede inducir a una enfermedad posiblemente mortal para el receptor. O sea, es una alternativa para curar a los pacientes pero de la que hay que tener mucho cuidado”, advierte el médico y agrega: “Es el paradigma del tratamiento de la inmunoterapia celular”.
El otro desarrollo, que tiene ya veinte años, es el de los anticuerpos monoclonales. Jarchum manifestó que se han demostrado mejorías significativas en las tasas de respuesta y en la tasa de sobrevida. “El agregado de estos anticuerpos a la quimioterapia produjo una mejora en la sobrevida”, expuso. El conjunto de éxitos y fracasos hizo que se desarrollara la ingeniería de los anticuerpos monoclonales. De esta manera, el especialista relató cómo se han desarrollado diferentes monoclonales específicos mediante modificaciones particulares. “Son las nuevas incorporaciones. Antes, para la leucemia linfática aguda recaída, lo que se hacía era quimioterapia con resultados muy pobres. Ahora, estos anticuerpos se requieren como un puente para el trasplante alogénico de médula ósea, que es la alternativa de curación”, explicó.
En líneas generales, el estado de situación de estos tratamientos y, principalmente, de las perspectivas que se abren, resulta muy alentador. Todos los especialistas acordaron en que sus exposiciones se proponían transmitir el beneficio al final del camino. Es decir, lo que aporta el trabajo de los investigadores básicos. Entre la aplicación concreta de la clínica y la investigación en laboratorios hay una relación de complementariedad. De esta manera, el incentivo y la inversión en el campo científico es una necesidad fundamental.
