Hacia una vacuna terapéutica contra el melanoma
Investigadoras de Exactas UBA ensayaron en ratones, con buenos resultados, una vacuna contra el más agresivo cáncer de piel, y observaron que en el sitio de la inyección se forma un ganglio linfoide que recluta células dendríticas del organismo del ratón, y éstas cumplirían un rol central en la protección antitumoral.
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Ciertos tipos de tumores son más agresivos que otros, ya sea porque avanzan con gran rapidez o porque son resistentes a los tratamientos convencionales. Es el caso del melanoma, un cáncer de piel muy agresivo y para el cual con los tratamientos actuales ofrecen una sobrevida muy baja de los pacientes. Por ello los investigadores buscan estimular al sistema inmune para que contribuya a librar a los pacientes del mal, o al menos, a extender la sobrevida. Una forma de lograrlo es a través de una vacuna terapéutica.
“En nuestro laboratorio trabajamos desde 1998 en una vacuna contra el melanoma”, afirma Rosa Wainstok, investigadora del CONICET en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.
La clave de la vacuna en estudio son unas células del sistema inmune que se denominan células dendríticas (CDs), y su función es la de señalar al “enemigo” (las células tumorales) para que el sistema inmune pueda destruirlo de todas las maneras posibles, ya sea mediante la inmunidad humoral (mediada por anticuerpos y factores solubles), o la celular (células T citotóxicas, natural killers, macrófagos, entre otras). Dicho más técnicamente, las CDs son células presentadoras de antígeno.
Con el fin de “entrenar” a las CDs, las investigadoras las cultivan junto con células muertas de un melanoma murino. Durante el período de cultivo, las CDs captan a las células tumorales y las procesan. En una segunda etapa, las investigadoras inyectan esas células dendríticas en ratones. Las CDs van a los ganglios linfáticos y presentan los antígenos a los linfocitos T, y así, con el identikit del tumor, se conforma el arsenal para atacarlo cuando éste haga su aparición.
Durante cuatro semanas, los ratones reciben una dosis semanal de la vacuna con células dendríticas. Luego de ese lapso, en la quinta semana, los animales enfrentan el desafío de una inyección de melanoma murino. El fin es determinar si la vacuna brinda protección. “Lo que observamos es que entre un 50 y un 70% de los ratones que recibieron la vacuna antimelanoma mostraron protección, es decir, en ellos el tumor no pudo establecerse”, asegura Wainstok.
Por el contrario, entre los 20 y los 30 días de inyectar las células tumorales, la totalidad de los ratones que funcionaron como control, y recibieron sólo un placebo, desarrollaron tumores.
“Queremos estudiar cuál es el mecanismo por el cual la vacuna puede proteger contra el melanoma”, destaca la investigadora. Conocer cómo actúan los componentes de la vacuna puede permitir, según las investigadoras, aumentar el porcentaje de protección. Con ese propósito, se centraron en observar en detalle lo que sucede en el sitio preciso donde se inyecta la vacuna. Y observaron que en ese lugar se forma un nuevo ganglio linfático, una especie de nódulo hacia donde convergen diversas células del sistema inmune. Muchas de las células de la vacuna permanecían en ese sitio y formaban parte de este seudoganglio. Lo llamativo fue encontrar que cierto subtipo de CDs del receptor de la vacuna eran reclutadas en este sitio, según informan en un artículo publicado en la revista Vaccine, cuya primera autora es María Sol Ruiz, quien realizó el trabajo para su tesis de licenciatura en el Departamento de Química Biológica de Exactas-UBA.
Vacuna como tratamiento
Rosa Wainstok y Silvina Gazzaniga junto a su grupo de investigación. Foto: Diana Martínez Llaser. CePro-EXACTAS
La vacuna en desarrollo en Exactas-UBA no está pensada para prevenir la enfermedad, sino para tratarla. “La idea habitual de vacuna es el de una inyección con antígeno que protege frente a enfermedades futuras. En cambio, en la inmunoterapia del cáncer, el concepto de vacuna se relaciona con la enfermedad ya establecida, y se piensa en aplicar cuando el sistema inmune tiene posibilidad de actuar contra una carga tumoral baja, por ejemplo en metástasis pequeñas”, explica Silvina Gazzaniga, docente del Departamento de Química Biológica de Exactas-UBA, y prosigue: “Normalmente, cuando estos tumores son muy grandes, ya no son tratables con inmunoterapia”.
Cuando los ratones recibieron las dosis de vacuna compuesta de células dendríticas, lo esperable era que estas células se dirigieran a los ganglios linfáticos para encontrarse con los linfocitos T y presentarles el antígeno (las células muertas de melanoma). Sin embargo, observaron que muy pocas de esas dendríticas iban a los ganglios del ratón. Al respecto, Gazzaniga comenta: “Si la migración de las células que van a mostrar los antígenos es tan baja, la gran pregunta es cómo se logra esa protección contra el tumor”.
Entonces, las investigadoras empezaron a estudiar el seudoganglio que se forma en el tejido subcutáneo del sitio de la inyección, y observaron que allí había células dendríticas del propio ratón y que ellas cumplían una función en la protección. “Lo que encontramos en este trabajo fue un gran reclutamiento de células dendríticas de la piel del ratón, y en particular, un tipo de dendríticas que se denominan CD207 positivas”, detalla Gazzaniga.
Esas células del ratón serían capaces de captar los materiales de la vacuna, los antígenos, y presentarlos a los linfocitos T. “Lo importante para nosotros fue encontrar que las células de la piel del ratón parecen tener un rol protagónico en esta protección, serían un adyuvante natural de la vacuna”, se entusiasma Gazzaniga.
Lo cierto es que entre un 50 y un 70% de los ratones que recibieron la vacuna no desarrollaron tumores en un período de seis meses luego de la inyección. Incluso, no se produjeron tumores cuando las investigadoras hicieron una nueva inyección de células tumorales. Es decir que la vacuna actúa a largo plazo.
Pruebas en humanos
Si se hiciera una vacuna para seres humanos, habría que fabricar una vacuna a medida de cada persona, pues, para evitar rechazo, las dendritas no pueden tomarse de un pool general. En cambio, sí se toman de un pool general las líneas de tumores de melanoma humanos con las que se cultivan las dendritas.
Gazzaniga agrega: “Hicimos diversas formulaciones: inyectar CDs solas, inyectar las células tumorales solas, una mezcla de CDs y tumorales sin darle a las primeras la posibilidad de captar a las segundas. Pero esas vacunas no generaron en el tejido subcutáneo del ratón este tipo de estructura, ni tienen el mismo poder inmunizante”, y concluye: “La clave entonces está en la unión de estos dos tipos de componentes, las células apoptóticas de melanoma murino y las dendríticas, así como el reclutamiento de las propias CDs del ratón que recibe la vacuna”.
