El núcleo celular en foco
Un equipo de investigadoras e investigadores logró desentrañar nueva información acerca del funcionamiento de una proteína conocida como GR. Se trata de un receptor celular muy relevante a nivel farmacológico y fisiológico hacia el cual, por ejemplo, apuntan algunas drogas suministradas a pacientes graves de COVID-19. Este descubrimiento podría afinar aún más el efecto de ciertos fármacos en terapias futuras.
Receptor de glucocorticoides (GR) activo. Foto: gentileza Diego Presman.
En medio de esta pandemia, pacientes graves de COVID-19 recibieron una droga de bajo costo, la dexametasona, que logró disminuir el riesgo de muerte en algunos casos. Este fármaco genera un potente efecto antiinflamatorio e inmunodepresor al activar un punto específico en las células del cuerpo. Se trata de un receptor, conocido como GR, por sus siglas en inglés. Hacia allí apuntaron las miradas de un equipo de la Argentina que desde hace más de diez años estudia los mecanismos de acción de esta proteína. El trabajo podría ayudar al diseño de terapias más específicas en el futuro.
Por un momento, viajemos al interior del organismo, a la unidad más pequeña que sostiene la vida, y detengámonos allí. Así lo hicieron cuatro científicos y científicas del Departamento de Química Biológica y del Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA y publicaron recientemente los resultados de su incursión en la revista BMC-Biology.
Diego Presman.
De lleno, se zambulleron en ese mundo solo visible con potentes aparatos de medición. “Marcamos con una molécula fluorescente la proteína para visualizarla y seguirla en la célula viva. Nosotros estudiamos con técnicas relativamente de avanzada. Y es un trabajo realizado íntegramente en la Argentina. No hubo ninguna colaboración con grupos de otros países, eso es importante destacarlo porque no es fácil realizarlo sólo desde acá. Fue hecho todo en Exactas”, coinciden Martín Stortz, Adali Pecci, Diego Presman y Valeria Levi, quienes forman parte de los institutos IQUIBICEN (UBA-CONICET) e IFIBYNE (UBA-CONICET)
Con esta mirilla para develar este cosmos microscópico, ellas y ellos exploraron el núcleo de la célula con un mapa distinto al tradicional, porque lo hicieron desde el enfoque de un novedoso paradigma de la biología celular, llamado separación de fases. “Lo que generó curiosidad para hacer esta investigación fue esta nueva teoría de cómo se organizan las moléculas y los componentes dentro de la célula. En particular, nos enfocamos en esta proteína GR, o receptor de glucocorticoides, que es muy relevante a nivel farmacológico y fisiológico; pero en sí el interés surgía de entender de qué se trata y cómo funciona el proceso de separación de fases”, relata Stortz, primer autor del trabajo.
Gotas biológicas
Cuando comenzaron esta travesía por la célula, ya sabían que el GR estaba en el núcleo y que, al activarse, aumenta su presencia nuclear y comienza a conformar focos. “Esta descripción cualitativa se conocía desde hacía tiempo, pero nadie podía decir por qué se forman y cómo. Esto es lo importante de este trabajo. Después de tantos años, podemos decir qué y cómo son; y también, intuir para qué sirven. Creemos que serían sitios que concentran ciertas moléculas y aumentan entonces localmente la eficiencia de ciertas reacciones químicas”, subraya Levi.
Si bien desde el inicio sospechaban que los focos de GR podrían formarse por separación de fases, siempre resulta una grata sorpresa comprobar en la realidad la hipótesis inicial. “Nosotros -indica Presman- descubrimos mediante técnicas de microscopía de fluorescencia, que estos focos son ‘condensados líquidos’, que están tan en boga y han revolucionado la biología del núcleo”.
Este hallazgo enfocado desde la teoría de separación de fases muestra que “estas estructuras son como gotas de aceite en el agua, una manera que tiene la célula de generar compartimientos sin membrana”, compara Pecci. Algo así como el resultado de agitar una botella de vinagreta es como podría graficarse, a simple vista, el modelo de separación de fases.
(De izq. a der.) Adali Pecci, Martín Stortz y Valeria Levi.
A poco de detener el sacudido frenético, algunas gotas de aceite se dispersarán, en tanto otras, como si estuvieran en una danza, coquetearán entre sí y hasta se fusionarán en estructuras de mayor tamaño. Este comportamiento -muy estudiado en la química, física e incluso en ingeniería para ciertos procesos industriales- es incorporado a la biología en este paradigma, que sirvió de marco para este estudio.
“Antes -historia Levi- se creía que estas estructuras nucleares en la célula se formaban por interacciones muy específicas, más del esquema llave-cerradura que nos enseñaron hace muchísimos años. Y lo que ahora se descubrió es que, en vez de pasar eso, hay una separación de fases como si fuera agua y gotitas de aceite”.
De aquí en más
Con miras al futuro, Stortz resalta: “El cambio de paradigma que fue el modelo de separación de fases líquido-líquido nos permitió intentar estudiar este proceso desde distintos enfoques. Y puede aportar muchas nuevas informaciones para entender las funciones biológicas dentro del núcleo”.
A la pregunta sobre cómo este hallazgo puede influir sobre una nueva terapéutica, Pecci responde que “hasta ahora todo lo que se aprenda sobre la biología del receptor de glucocorticoides influye en pensar en terapias cada vez más específicas”. En este sentido, recuerda: “El uso de glucocorticoides resultó muy positivo en el tratamiento de COVID-19 en pacientes donde la enfermedad está más avanzada y más grave”. Por su parte, con la satisfacción de haber corrido el velo sobre estos receptores ubicados en el núcleo, Presman destaca algunas de las posibles funciones: “Además, se cree que estos condensados son importantes durante el proceso de transcripción y, potencialmente, en el efecto de ciertos fármacos”, concluye.
