Bailando por un gen
Un estudio colaborativo entre Argentina, Estados Unidos, Finlandia y Dinamarca demostró que en la transcripción genética, a diferencia de lo que se creía, la cromatina y los factores de transcripción están relacionados en sus movimientos. Un avance significativo para entender el funcionamiento de la máquina que apaga y enciende genes.
La historia parece extraída de una película de espías: existe información que debe llevarse de un lugar a otro. Como la fuente original es muy valiosa, la misión requiere que el código se transcriba a otra fuente. Para ello, hay transcriptores, traductores y, finalmente, lectores. Por supuesto, no hablamos ni de espionaje ni de lingüística, aunque la transcripción celular se asemeja a un gran enigma de lenguaje y traducción.
“A excepción de los glóbulos rojos y de algunas células del sistema inmune, todas las células contienen en el ADN la información genética necesaria para hacer todas las proteínas que el organismo genera”, explica Diego Presman, uno de los autores del trabajo publicado recientemente en Science Advances. Y agrega: “lo que diferencia, por ejemplo, a una neurona de una célula de hígado es cuáles proteínas se expresan y cuándo lo hacen. Eso es lo que llamamos apagado y prendido de genes”.
Presman dirige el Laboratorio de Dinámica de Factores de Transcripción en el Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE), del CONICET y la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA. “Estudiamos los factores de transcripción, que son las proteínas encargadas de dirigir esa maquinaria que enciende y apaga genes. Esos factores se unen a secuencias específicas de ADN mientras que la cromatina también se mueve en el núcleo de la célula”, explica.
Lo que diferencia, por ejemplo, a una neurona de una célula de hígado es cuáles proteínas se expresan y cuándo lo hacen.
Según el científico, la relación entre ambos movimientos y cómo eso influye en los genes que se expresan es un tema abierto. “Nuestro trabajo es un avance en ese sentido, ya que observamos que los factores de transcripción informan la movilidad del polímero de cromatina al que están unidos”, asegura.
El estudio fue codirigido junto con Gordon Hager del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, y Arpita Upadhyaya de la Universidad de Maryland, en colaboración con la Universidad del Sur de Dinamarca, la Universidad del Este de Finlandia y el IFIBYNE, de Argentina, y constituye un avance importante de ciencia básica en materia de transcripción genética. “En términos generales, comprender cómo funcionan las cosas ayuda a poder manipularlas”, celebra Presman.
Para el investigador, hay un estado dinámico de los movimientos que puede influenciar el modo en el que se transcriben los genes. Ese tipo de conocimientos es sumamente útil a la hora de pensar en ciencia aplicada. “Conocer cómo funciona la interacción entre factores de transcripción, la cromatina y la expresión de los genes puede derivar en múltiples aplicaciones como, por ejemplo, el desarrollo de medicamentos”, afirma.
Una coreografía genética
Nuestro cuerpo guarda grandes misterios sin resolver y en su interior habita todo un universo. Lo manifiesta Presman en sus explicaciones: “El genoma es enorme, es como un océano gigante, y los factores de transcripción son proteínas que se van a unir a algunas partes específicas, unas secuencias pequeñas que están distribuidas en todo ese mar. Este estudio contribuye a la comprensión de cómo hacen eso”.
Los investigadores trabajan con técnicas avanzadas de microscopía que les permiten hacer un seguimiento de moléculas únicas adentro del núcleo de la célula.
Es conocido el hecho de que si pudiéramos estirar de extremo a extremo una molécula de ADN, su longitud aproximada sería de dos metros. Es como si adentro del núcleo de cada célula tuviéramos la altura de un jugador de básquet como Manu Ginóbili. Para que semejante longitud pueda entrar, se comprime unas cien mil veces empaquetándose en el polímero de cromatina. Lo que esta publicación propone es que la dinámica de este polímero está relacionada con la activación de genes.
Diego Presman. Foto: Luiza Cavalcante. Exactas-UBA.
“Nosotros estudiamos con técnicas avanzadas de microscopía que nos permiten hacer un seguimiento de moléculas únicas adentro del núcleo de la célula. De esa manera, seguimos un montón de factores de transcripción y también a la cromatina en sí y analizamos cómo se relacionan esos dos movimientos”, explica el investigador.
Según Presman, eso ya se había hecho en trabajos anteriores pero a escalas temporales muy bajas, de milisegundos. Éstos habían determinado que la cromatina presenta dos tipos de movimientos, uno con mayor grado de libertad y otro más confinado, dependiendo de su ubicación en el núcleo. Este trabajo, en cambio, se pudo realizar en una escala temporal más alta, de varios segundos, lo cual permitió identificar que la cromatina, en verdad, puede cambiar entre un movimiento y otro. Eso, a su vez, se correlaciona con el movimiento de los factores de transcripción.
“Está todo coordinado, como si los lugares de unión de los factores de transcripción fueran balsas en el mar, todas interconectadas, y la cromatina el conjunto de esas balsas. Es una analogía que utiliza Kaustubh Wagh, el primer autor del trabajo. Los factores de transcripción serían navegantes expertos que se unen a una balsa específica y reflejan el movimiento por estar unidos”, ilustra Presman.
De esa forma, el investigador explica que lo que uno ve como movimiento de los factores de transcripción, en verdad, es el reflejo de su unión con la cromatina. En cambio, hasta ahora se pensaba que la causa era alguna propiedad intrínseca de esos factores.
Además, la relación entre los movimientos puede asemejarse a la de un baile, en donde lo que hace uno repercute en el otro. Lo afirma Presman al contar lo que observaron: “Cuando los factores de transcripción están activos, la cromatina está en su estado más restringido. Entonces, lo que proponemos es que son los factores de transcripción los que hacen el switch de la cromatina de un movimiento a otro. El estado de menor movilidad parece representar el estado transcripcionalmente activo, y el acto de transcripción en sí podría inmovilizar transitoriamente el polímero de cromatina”.
Marca personal
Según Presman, las técnicas de estudio que hoy utilizan provocaron una revolución en la biología celular. “Se llama seguimiento de moléculas individuales. Gracias a distintos avances tecnológicos muy buenos en cámaras, trucos ópticos de microscopía y fluoróforos, hoy tenemos una sensibilidad suficiente como para seguir en el tiempo a moléculas individuales”, comenta. Y suma: “La mayoría de los factores de transcripción que estudiamos se pueden inducir por factores externos, como puede ser una determinada hormona, así controlamos cuándo los prendemos y apagamos”.
Está todo coordinado, como si los lugares de unión de los factores de transcripción fueran balsas en el mar, todas interconectadas, y la cromatina el conjunto de esas balsas.
Para tomar dimensión de ese avance, compara con otras técnicas: “Algunas permiten ver el promedio de diversos estados al observar millones de células. Por supuesto, en ese promedio se pierden muchos detalles. Después, hay técnicas que permiten ver una célula individual, ahí vemos el promedio de lo que ocurre sobre un montón de moléculas. Ahora avanzamos un nivel más y vemos moléculas individuales. Y ahí se descubren cosas nuevas como, por ejemplo, el intercambio que observamos en este trabajo, que es imposible de ver en el promedio”.
Por otro lado, para el análisis de los datos el equipo utilizó algoritmos de machine learning. “Así pudimos recuperar esos dos estados dinámicos de la cromatina que a ojo son muy difíciles de ver”, comenta Presman. Y agrega: “Nosotros le damos hasta diez estados distintos para que procese en completa libertad y finalmente nos devuelve de una forma muy poco sesgada los dos que son significativos”.
Si bien los resultados obtenidos son muy importantes, aún quedan muchas cuestiones por resolver. “Todavía no sabemos qué es lo que regula el cambio entre estos dos estados y cuál es el método de búsqueda de los factores de transcripción, cómo se mueven dentro del núcleo para encontrar sus objetivos con tanta especificidad. Es como encontrar una sola balsa en medio del océano”, expresa el investigador.
Diego Presman trabajó con Gordon Hager en su estancia de posdoctorado. La colaboración nació allí, y si bien volvió al país en 2018 para dirigir su laboratorio en el IFIBYNE, al día de hoy continúan el trabajo colaborativo iniciado en aquel momento. “Gracias al programa federal Equipar Ciencia 2, el instituto obtuvo financiamiento para un microscopio que nos va a permitir hacer estos trabajos acá”, celebra.
