Genética condensada
Desde hace unos años, los condensados transcripcionales son el eje de numerosos estudios e intensos debates acerca de su rol en la regulación de la expresión de los genes. Un equipo de investigación argentino paró la pelota y publicó una exhaustiva revisión de todo lo que se sabe hasta ahora sobre los condensados, que ya fue citada en una veintena de papers y elegida por Nature Portfolio como uno de los artículos destacados de 2024.
Los sorprendentes avances que se han hecho en los últimos años en la comprensión de los distintos mecanismos involucrados en la expresión de los genes disparan a cada paso nuevas preguntas y aun intensos debates en el ámbito de la biología molecular. Uno de los tópicos que aviva por estos días la discusión entre quienes hacen ciencia básica en ese campo de estudio es cómo y cuánto participa la llamada “separación de fases” en la organización de la maquinaria transcripcional, y si facilita o, por el contrario, inhibe el proceso de transcripción genética.
En este sentido, un grupo de investigadores de Exactas UBA viene trabajando hace años en un elemento que empieza a aparecer como clave en la regulación de la expresión génica, y que es el denominador común de varios estudios recientes: los “condensados transcripcionales”.
Pero Martín Stortz, Valeria Levi y Diego Presman decidieron hacer un alto en la investigación y mirar alrededor, a ver qué estaba pasando. La exhaustiva revisión que llevaron adelante, publicada en la revista Communications Biology, abordó todo lo que se sabe hasta aquí sobre el rol de los condensados transcripcionales en este proceso, y sobre la relación entre su formación, la organización del genoma y la actividad transcripcional, además de evaluar las fortalezas y debilidades de los distintos enfoques experimentales que se están utilizando para su análisis.
El artículo fue descargado más de 12 mil veces y aparece en el Top20 entre los más de 1.600 papers publicados en esa revista el año pasado.
El artículo no pasó desapercibido: fue descargado más de 12 mil veces y ya ha sido citado en una veintena de papers. Aparece en el Top20 entre los más de 1.600 papers publicados en esa revista el año pasado, y por eso figura en esta colección de highlights de Nature Portfolio.
“Lo que nos interesa es entender cómo se regula la expresión de los genes, y una de las etapas más importante de la regulación de la expresión génica es la transcripción: la síntesis de ARN mensajero a partir del ADN”, comienza, didáctico, Stortz, investigador del Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, UBA – CONICET) y parte del grupo de trabajo que lidera Levi en el Laboratorio de Dinámica Intracelular.
“En esa regulación –sigue– están involucradas muchas proteínas, diversas moléculas que se conocen como factores de transcripción, que determinan cuándo y dónde se activan los genes en las células. Ahora bien, en los últimos cinco o diez años, diversos investigadores han observado que muchas de estas moléculas no están distribuidas homogéneamente en el núcleo de las células, sino que están agrupadas en regiones donde se acumulan grandes concentraciones de estos factores de transcripción, que se conocen como condensados transcripcionales”.
Diego Presman, Valeria Levi y Martín Stortz. Fotografía: Luiza Cavalcante.
Una imagen de microscopía que apunte a los condensados mostraría “como una varicela”, grafica Stortz, una serie de puntitos muy juntos que dan cuenta de la acumulación de moléculas.
“El proceso de separación de fases –describe– es el mecanismo físico por el cual se ha postulado que se forman estos condensados. Un ejemplo básico para explicarlo es el del agua y el aceite: si uno intenta mezclarlos, se forman dos fases. Las moléculas de aceite y las de agua quedan separadas en dos fases y no se mezclan entre sí, no se obtiene una solución homogénea. Aquí, por la separación de fases, las distintas moléculas se distribuyen en distintas regiones espaciales”.
Si bien aún está en duda si estos condensados transcripcionales se forman por separación de fases o no, el artículo de revisión se centra en toda la bibliografía existente sobre los condensados y en tratar de entender cuál es su rol en la regulación de la transcripción.
Desde su título el trabajo se pregunta si los condensados transcripcionales son una maldición o una bendición para la regulación génica.
“Lo primero que se pensó cuando se descubrieron estos condensados fue que esa acumulación de factores de transcripción probablemente favoreciera la activación de la transcripción, con más activación de genes, o de varios genes al mismo tiempo que estuvieran yendo al mismo condensado para ser activados ahí, o que la activación fuera más probable, más eficaz, más rápida”.
La revisión, que contó con el valioso aporte de Diego Presman, investigador del Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE, CONICET – UBA), se pregunta desde su título si los condensados transcripcionales son “a curse or a blessing” para la regulación génica, una maldición o una bendición. ¿A qué respuesta llegaron?
“Inicialmente podría parecer obvio que, ante una alta concentración de proteínas y enzimas que favorecen la transcripción, ese proceso se fuera a fortalecer o acelerar o facilitar de algún modo. Pero –advierte Stortz–vimos en papers de los últimos dos o tres años que no siempre es tan así. No hallamos una conclusión universal, por ahora no la hay, que diga que siempre favorecen o siempre desfavorecen la transcripción. Hay autores que dicen que sí y fundamentan sus conclusiones. Y otros que demostraron que la acumulación de demasiadas moléculas en estos condensados puede ser detrimental, es decir, puede desfavorecer o bien inhibir la transcripción. Otros trabajos, por fin, reportan un efecto neutro: da lo mismo si estos factores de transcripción están libres o agrupados en los condensados, porque los genes se regulan de la misma manera”.
Es un tema “candente, hot”, apunta Stortz, que está generando controversia en la comunidad científica, atenta a los resultados contradictorios de diferentes artículos y diferentes grupos de estudio. En esa coyuntura, el artículo de revisión procuró echar algo de luz.
“Analizamos distintos papers y cómo se hicieron los experimentos en cada caso. Algunos resultados se muestran más confiables que otros. Hay una especie de chiste en biología que dice que la respuesta nunca es sí o no, sino que es depende. Es bastante cierto también en este caso, no hay una respuesta única. Muchas veces, el abordaje de los distintos procesos y mecanismos dependen del contexto, de la célula o del gen que estamos estudiando, o de las condiciones en que se hacen los experimentos”.
En efecto, el trabajo de Stortz, Presman y Levi repasa las dificultades que subsisten en el estudio de estos componentes del núcleo celular, que en principio atribuyen a la ausencia relativa de las herramientas adecuadas. La revisión examina las distintas técnicas utilizadas por diversos investigadores y recopila algunas críticas formuladas, por ejemplo, la de que muchas observaciones realizadas in vitro o mediante la manipulación artificial de proteínas para generar condensados en sistemas celulares, no pueden extrapolarse a proteínas nativas en condiciones fisiológicas.
El tema tiene relevancia en la investigación de muchos tipos de cáncer, en los que la aparición del tumor está relacionada con la formación de condensados.
Señalan como un obstáculo, además, la falta de consenso que aún persiste en la comunidad científica respecto de las evidencias que permitan demostrar la participación de la separación de fases en la formación de determinados tipos de condensados, paso intermedio para encarar el desafío de investigar la relación funcional entre condensación biomolecular y regulación transcripcional.
Stortz ilustra la relevancia que tiene el tema en la investigación de muchos tipos de cáncer, en los que la aparición del tumor está directamente relacionada con la formación de condensados. “Por ejemplo, en leucemias, se dan factores de transcripción que forman condensados transcripcionales que llamamos aberrantes, es decir, que no están en células normales, pero sí en las células cancerosas. Entonces, es importante entender cómo funcionan estos condensados y por qué generan, en estos casos, una desregulación de la expresión génica, o sea, genes que se activan o inactivan cuando no tienen que hacerlo, lo cual está relacionado precisamente con las propiedades cancerígenas de esas células. Comprender ese funcionamiento nos permitiría saber cuándo conviene activar y cuándo inhibir la formación de condensados. Pero la verdad es que es un tema muy reciente, y todavía sabemos poco”.
Stortz ilustra la relevancia que tiene el tema en la investigación de muchos tipos de cáncer, en los que la aparición del tumor está directamente relacionada con la formación de condensados. “Por ejemplo, en leucemias, se dan factores de transcripción que forman condensados transcripcionales que llamamos aberrantes, es decir, que no están en células normales, pero sí en las células cancerosas. Entonces, es importante entender cómo funcionan estos condensados y por qué generan, en estos casos, una desregulación de la expresión génica, o sea, genes que se activan o inactivan cuando no tienen que hacerlo, lo cual está relacionado precisamente con las propiedades cancerígenas de esas células. Comprender ese funcionamiento nos permitiría saber cuándo conviene activar y cuándo inhibir la formación de condensados. Pero la verdad es que es un tema muy reciente, y todavía sabemos poco”.
Una línea de trabajo en la que vienen profundizando los investigadores de Exactas apunta a los condensados transcripcionales que forman el receptor de glucocorticoides, un factor de transcripción activado por las hormonas corticoides. Precisamente, el equipo de Presman en el IFIBYNE ha hecho grandes avances en el estudio del receptor de glucocorticoides y su rol en la maquinaria transcripcional.
“Es central entender cómo funciona el mecanismo de este factor de transcripción, porque es un receptor relevante a nivel fisiológico, también patológico. Los corticoides son fármacos que se utilizan ampliamente, y nos interesa entender si los condensados son relevantes o no para su función como regulador transcripcional”, explica Stortz, quien actualmente desarrolla esta línea de investigación en el Center for Cancer Research, del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, en Maryland, donde es fellow posdoctoral en el Laboratorio de Biología de Receptores y Expresión Génica.
La revisión cierra con un puñado de hipótesis que sobrevuelan el conjunto de los trabajos analizados: que condensados transcripcionales con diferentes composiciones y funciones podrían coexistir en una sola célula y formar parte de una cierta capa reguladora temporal-espacial de la transcripción; y que los condensados podrían o bien participar directamente en esta regulación o bien contribuir a moldear en diferentes escalas la estructura de la cromatina, modulando así indirectamente la expresión génica.
Si hubiera que expresar una conclusión, admite Stortz, es que “los condensados transcripcionales pueden favorecer la transcripción en ciertas condiciones y pueden desfavorecerla en otras. Probablemente tengamos una idea más acabada en el corto plazo”. Por ahora, la evidencia creciente muestra un claro vínculo funcional entre factor y mecanismo, pero la cuestión sigue abierta, y continúan apareciendo papers que van armando el rompecabezas.
