Todos contra un tumor
Investigadores argentinos probarán una droga en 20 pacientes que padecen la enfermedad de Cushing, causada por un tumor en la hipófisis. La mayoría serán personas en las que no funcionó el tratamiento quirúrgico. La iniciativa se efectuará en el Hospital Durand y reúne a 11 centros de salud del AMBA. También buscan establecer un marcador que anticipe la efectividad del fármaco.
La enfermedad de Cushing es ocasionada por la producción excesiva de una hormona, la adenocorticotrofina (ACTH), generalmente a causa de un tumor en la glándula hipófisis (aparece resaltada en la ilustración). Ilustración: Roger Harris
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“El contrato entre nuestro laboratorio, el Hospital Durand y la fuente de financiación ya está en trámite”, revela Eduardo Arzt, director del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (asociado a la Sociedad Max Planck) y profesor de Exactas UBA. “Solo nos faltaba este paso”, completa.
Ya cumplieron con todos los requisitos legales necesarios para iniciar este estudio clínico, que se viene planeando desde hace un par de años y que se apoya en importantes investigaciones anteriores.
Una de ellas es del 2006, cuando el grupo de trabajo de Arzt publicó un artículo en la prestigiosa revista científica Endocrinology demostrando que el ácido retinoico, un derivado de la vitamina A, cura la enfermedad de Cushing en los perros.
Ahora, intentarán conseguir el mismo resultado probando esa droga en seres humanos.
Eduardo Arzt. Foto: Archivo Exactas Comunicación
Descripta hace casi un siglo por el neurocirujano estadounidense Harvey Cushing, la enfermedad que hoy lleva su nombre es ocasionada por la producción excesiva de una hormona, la adenocorticotrofina (ACTH), generalmente a causa de un tumor en la glándula hipófisis. Por razones que todavía se desconocen, la patología es más frecuente en las mujeres, en las que produce un sinnúmero de trastornos, como obesidad, alteraciones menstruales, hipertensión arterial, hirsutismo (crecimiento excesivo de vello en lugares no habituales), o la característica cara redonda “de luna llena”.
Hasta la fecha, y debido a que ningún medicamento por sí solo ha probado ser eficaz para tratar la enfermedad, la terapia de elección es la extirpación quirúrgica del tumor. No obstante, la cirugía apenas resuelve poco más del 70% de los casos y, a largo plazo, la tasa de reaparición de la patología es alta.
“Hacer un estudio clínico es muy costoso, y como la incidencia de Cushing en los seres humanos es relativamente baja y la patente original del ácido retinoico ya está vencida, no hay interés económico de los laboratorios farmacéuticos. Por eso fue muy difícil conseguir financiamiento”, señala Arzt.
Pero el dinero está: será aportado por la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica.
Números coincidentes
Algunos datos previos le agregan un valor particular a la realización de este estudio clínico. Un trabajo pionero del equipo de Arzt, publicado en el año 2001 en el Journal of Clinical Investigation, había demostrado que, en cultivos celulares y en ratones, el ácido retinoico induce la muerte de las células corticotropas, que son las que producen ACTH. También, habían comprobado que una molécula presente en algunas células, denominada COUP-TF, inhibe la acción del ácido retinoico. En otras palabras, podría decirse que las células que poseen COUP-TF están “protegidas” de la acción mortífera del ácido retinoico.
Un resultado muy significativo de aquel trabajo del año 2001 fue el descubrimiento de que, en los cultivos celulares, COUP-TF está presente en las células normales pero no en las tumorales, lo cual explicaría la susceptibilidad del tumor -y la resistencia del tejido normal- a la acción del ácido retinoico. La posibilidad de contar con una droga que actúe selectivamente sobre el tumor, es decir, sin afectar a las células normales, la hace potencialmente atractiva como medicamento.
De hecho, en el año 2012, un grupo de investigación italiano se valió de los resultados alcanzados por los científicos argentinos para probar el ácido retinoico en unos pocos pacientes que padecían la enfermedad de Cushing. “Ellos trataron a siete personas con ácido retinoico y cinco se curaron, es decir, un 70%, lo cual nos alentó a insistir en la necesidad de realizar un estudio con un número más significativo de pacientes”, cuenta Arzt.
Pero un estímulo adicional para lanzar el estudio clínico en la Argentina proviene de una singular coincidencia: “Paralelamente al estudio italiano, se publicó otro trabajo en el que analizaron tumores extraídos de pacientes con Cushing para ver si contenían COUP-TF, y encontraron que esa molécula estaba presente en alrededor del 30% de dichos tumores”, explica Arzt. “Ese porcentaje coincide con el de los pacientes que no respondieron al tratamiento con ácido retinoico en el estudio italiano”, subraya, y especula: “Tal vez, la falta de respuesta de esos pacientes se debió a que sus tumores producían COUP-TF”.
Según el científico, “si esta hipótesis se confirma, analizar la presencia de COUP-TF en el tumor extirpado podría ser útil para predecir la efectividad de un posterior tratamiento con ácido retinoico”.
Tratamiento y desarrollo
El estudio clínico incluirá pacientes de once centros de salud del área metropolitana de Buenos Aires y será coordinado desde el Hospìtal Durand por la médica Mirtha Guitelman.
El protocolo de la investigación incluirá a 20 pacientes -al menos 12 de ellos serán personas en las que no funcionó el tratamiento quirúrgico- y, debido a que el ácido retinoico puede afectar al feto, no podrán participar del estudio mujeres embarazadas o con un embarazo potencial. “Es una cantidad de pacientes suficiente como para validar el uso del ácido retinoico para tratar la enfermedad de Cushing en los seres humanos”, consigna Arzt.
Células de tumor de Cushing teñidas con un marcador de crecimiento tumoral. Imagen: Gentileza Eduardo Arzt.
A la par del tratamiento, los investigadores analizarán los tumores extirpados durante la cirugía para determinar la presencia de COUP-TF. “Si encontramos que los pacientes que no responden al ácido retinoico son aquellos en los que COUP-TF está presente habremos confirmado nuestra hipótesis. En ese caso, podremos utilizarlo como marcador de resistencia al tratamiento y nos dedicaremos al desarrollo de una técnica que permita detectar a COUP-TF de manera simple”, explica.
El ácido retinoico es un producto que actualmente se expende en las farmacias con receta médica, pues está aprobado para uso dermatológico en seres humanos. Se emplea para la prevención y el tratamiento del acné severo y del envejecimiento de la piel por la acción del sol.
Pero el hecho de que una droga esté aprobada para un uso determinado no autoriza a utilizarla para otro diferente. Si se quiere utilizar al ácido retinoico para el tratamiento de la enfermedad de Cushing es imprescindible efectuar los estudios clínicos correspondientes. De lo contrario, ningún médico podrá recetarlo para un fin distinto que el dermatológico. “La ventaja que tenemos es que, como la dosis de ácido retinoico que vamos a utilizar es la misma que la de la pastilla que se vende en las farmacias, no es necesario hacer los estudios toxicológicos”, observa Arzt.
De hecho, de la lectura del prospecto del medicamento y de los resultados del estudio italiano se concluye que es una droga bien tolerada en el tratamiento a largo plazo. “Saber que algo que descubrís puede curar una enfermedad provoca una satisfacción enorme”, confiesa Eduardo Arzt. “Por lo pronto, sé que el ácido retinoico ya se usa en todo el mundo para curar la enfermedad de Cushing en los perros. Y eso, para mí, es muy valioso”.
