Un mecanismo vital
Un británico y dos estadounidenses recibieron el galardón de la Academia Sueca por sus hallazgos acerca de cómo las células se adaptan a la cantidad de oxígeno de que disponen. Según la Asamblea Nobel, “sus descubrimientos han abierto la vía a nuevas estrategias prometedoras para combatir la anemia, el cáncer y otras muchas enfermedades”.
William Kaelin Jr., Peter Ratcliffe y Gregg Semenza. Fotos: laskerfoundation.org
Cuando respiramos, el oxígeno es llevado por los glóbulos rojos de la sangre a cada una de nuestras células. Pero, a veces y por diferentes motivos, puede ocurrir que la cantidad de oxígeno que llega a las células sea deficiente. Esto puede ocurrir en situaciones patológicas pero, también, en condiciones normales como, por ejemplo, durante el ejercicio intenso o cuando estamos en la altura (a muchos metros sobre el nivel del mar).
En ese estado de déficit de oxígeno, la célula empieza a tener problemas de funcionamiento que la pueden llevar a la muerte. Es entonces cuando se pone en marcha un complejo mecanismo adaptativo que procura que la célula vuelva a recibir la cantidad necesaria del gas vital.
Trabajando de manera independiente, los estadounidenses William Kaelin y Gregg Semenza y el británico Peter Ratcliffe armaron el rompecabezas que permitió explicar cómo las células perciben y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno.
“Han revelado los mecanismos de uno de los procesos adaptativos más esenciales de la vida”, señala la Asamblea Nobel en el comunicado que anuncia el premio.
Piezas clave
Se sabe desde hace mucho tiempo que la falta de oxígeno (hipoxia) dispara la producción de eritropoyetina, una sustancia que estimula la producción de glóbulos rojos.
Semenza y Ratcliffe, cada uno por su lado, descubrieron que hay una secuencia del ADN, que está próxima al gen de la eritropoyetina, que es sensible a los cambios en la cantidad de oxígeno.
Semenza, además, descubrió que, ante la falta de oxígeno, la célula empieza a producir una molécula -que él llamó Factor Inducible por Hipoxia (HIF, por sus siglas en inglés)- y que el HIF se une a esa secuencia de ADN y estimula la producción de eritropoyetina.
Por su parte, Kaelin, trabajaba en la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), una patología hereditaria rara causada por mutaciones del gen VHL que aumenta el riesgo de padecer algunos cánceres en las familias afectadas. Durante sus investigaciones, Kaelin descubrió que cuando el gen está mutado y la proteína VHL es anómala, las células se comportan como si estuvieran en una situación de hipoxia.
Los hallazgos de Kaelin llevaron a Ratcliffe a descubrir que cuando la proteína VHL es defectuosa, la célula tiene niveles anormalmente altos de HIF y, por lo tanto, la célula actúa como si le faltara oxígeno. En otras palabras, Ratcliffe comprobó que la proteína VHL es imprescindible para degradar el HIF.
Finalmente, Kaelin y Ratcliffe, en sus respectivos laboratorios, fueron descifrando la cadena de reacciones químicas que posibilitan que las células puedan monitorear sus niveles de oxígeno: cuando está presente en niveles adecuados, el oxígeno interactúa con HIF y lo modifica. Posteriormente, y gracias a esta modificación, VHL puede unirse a HIF y destruirlo. Pero cuando falta oxígeno esto no sucede y, entonces, HIF entra al núcleo de la célula y se une al ADN para estimular la producción de eritropoyetina, la cual, a su vez, inducirá la producción de glóbulos rojos.
Investigación básica aplicada
“La adaptación a la hipoxia es una situación que ocurre en diversas enfermedades fundamentales para el ser humano, incluyendo el cáncer, el infarto de miocardio, el accidente cerebro vascular y la anemia, entre otras”, señala Pablo Wappner, Investigador del CONICET, y profesor del Departamento de Fisiología y Biología Molecular y Celular de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA. “Esto ha hecho que, en los últimos años, la industria farmacéutica se interese enormemente en invertir en el desarrollo de fármacos destinados a favorecer o inhibir esta adaptación de las células a la hipoxia. De hecho, hoy en día, ya hay fármacos en desarrollo destinados a bloquear o a estimular la respuesta celular a la hipoxia según sea el caso. Esa es la importancia clínica que estos descubrimientos tienen y, de alguna manera, es el motivo de que les otorguen el Premio Nobel”.
Por su parte, Mario Galigniana, investigador del CONICET y profesor del Departamento de Química Biológica de la misma Facultad subraya la importancia del premio desde el punto de vista de la investigación básica: “Como todo descubrimiento, es fundamental para entender cómo funcionamos. Tenemos que entender cómo funcionamos si queremos corregir los defectos. En este caso, entender los mecanismos celulares que actúan frente a condiciones de hipoxia es fundamental para tratar de manejar adecuadamente los procesos patológicos.
Viejos conocidos
Pablo Wappner trabaja desde hace años en la respuesta a hipoxia y conoció a Peter Ratcliffe en 1996: “Coincidimos en un Congreso en Madrid. A Ratcliffe le interesó mi idea, que proponía utilizar a la mosca de la fruta como sistema genético de estudio de los mecanismos de respuesta a hipoxia. Ese interés llevó a que escribiéramos juntos un pedido de subsidio a la Wellcome Trust, que nos fue otorgado y que, a lo largo de los años renovamos tres veces, y que resultó en que publicáramos varios papers juntos. Hicimos amistad, de alguna manera”.
Fruto de esta relación, Wappner viajó regularmente al laboratorio de Ratcliffe y, actualmente, es Profesor Visitante de Biología del Desarrollo de la Universidad de Oxford, donde se desempeña el investigador británico.
