Células especializadas en acumular grasa
Cuando crece el tejido adiposo, se dan dos fenómenos: aumenta el número de las células de ese tejido por un proceso de diferenciación a partir de otras células, y, además, esos adipocitos se agrandan y comienzan a acumular lípidos. Un equipo de investigadores de Exactas-UBA estudia en detalle los mecanismos moleculares que intervienen en ese proceso de diferenciación celular.
El equipo encabezado por María del Carmen Vila trabaja con fibroblastos, que es un tipo inespecífico de célula, y logra que cambien a un tipo celular más especializado, como es un adipocito. En la imagen se muestran los fibroblastos (izquierda) y los adipocitos que se forman por diferenciacion (derecha). Foto coloreada artificialmente.
Entrevista a María del Carmen Vila
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En la obesidad, en que se produce un acopio excesivo de grasa en el cuerpo, las células del tejido adiposo –adipocitos- cumplen un rol central al acumular moléculas de lípidos. Pero también tiene lugar un aumento de esas células, por un proceso de diferenciación a partir de células precursoras de adipocitos (fibroblastos preadipocìticos) que, de tener una forma alargada y delgada, se convierten en redondeadas y especializadas en almacenar “víveres”.
Pero, ¿qué es lo que favorece que se produzca esa transformación? Un equipo de investigadores de Exactas-UBA intenta desentrañar esos mecanismos.
“Trabajamos in vitro con una línea de células, a las que agregamos tres tipos de sustancias, fundamentalmente hormonas, y logramos que esas células cambien de tipo celular, de un fibroblasto, que es un tipo inespecífico de célula, a una célula más especializada, como lo es un adipocito”, explica María del Carmen Vila, investigadora del CONICET en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA. Se trata del proceso de diferenciación celular.
Los fibroblastos son células del tejido conectivo, cuya principal función es la de sostén e integración del organismo, y se encuentran en el tejido graso y también en médula ósea y en el músculo cardíaco. Se derivan de células primitivas mesenquimales, que son pluripotenciales, y se pueden convertir en algunos tipos celulares como adipocitos, osteoblastos y células musculares. Pero no pueden convertirse en todo los tipos celulares, a diferencia de las células madre, que pueden dar lugar a cualquier tipo celular.
“En los últimos años se tiende a ver que, en muchos tejidos, la formación de nuevas células ocurre por diferenciación a partir de células precursoras que están en los tejidos”, señala Vila.
Células especializadas
“Lo que nos interesa son los procesos de diferenciación celular”, dice Vila. En el caso de la obesidad, los investigadores tratan de ver la secuencia de eventos moleculares que transitan esas células para transformarse en adipocitos. Al conocer esa secuencia, se la podría modificar, es decir, controlar la producción de nuevos adipocitos, o limitar su sobrepoblación.
Los fenómenos que acontecen en la obesidad –aumento del número y tamaño de adipocitos, para acumular más lípidos– están controlados por genes, que activan la maquinaria de síntesis, transporte y acumulación de los lípidos, y de diferenciación de los adipocitos. Por ello, los investigadores están interesados en determinar los eventos moleculares que intervienen en la activación de los diferentes genes o grupos de ellos.
“Los principales genes que participan en esos procesos ya están identificados”, afirma Vila, y prosigue: “Lo que falta es indagar qué eventos moleculares los activan”.
Para realizar el estudio, los investigadores emplean cultivos celulares de fibroblastos provenientes de embriones de ratón. Para activar la diferenciación de esas células en adipocitos, aplican una combinación de tres sustancias: insulina; dexametasona –un glucocorticoide sintético–, y un tercer compuesto que aumenta los niveles de AMP cíclico, una molécula que tiene un rol relevante en la producción de energía en la célula.
La insulina es una hormona que hace posible que la glucosa que circula en sangre entre en las células para aportar energía. El cortisol (glucocorticoide natural) es producido ante una situación de estrés. En cuanto al AMP cíclico, esta molécula participa en la regulación del glucógeno, el azúcar, y el metabolismo de los lípidos; sus niveles aumentan en situaciones de estrés. En efecto, en tales situaciones, se libera adrenalina, que a su vez contribuye a aumentar los niveles de AMP cíclico dentro de la célula. El estrés, en general, exige gasto de energía para que el organismo pueda responder, por ejemplo, en el caso de los animales, atacando o huyendo.
El AMP cíclico está involucrado en los procesos de diferenciación celular, pero, a su vez, participa en la producción de energía y en la destrucción de grasa. Es decir, por un lado, es mediador en guiar el destino del preadipocito hacia adipocito y, por el otro, una vez que esta célula está formada, también contribuye a la liberación de grasa a partir del adipocito y así logra obtener energía disponible. “Creemos que esos procesos están mediados por distintas moléculas intermediarias de AMP cíclico”, señala Vila.
Los investigadores aplican los tres compuestos, en forma simultánea, durante unos días. “Cuando, al cabo de siete días de agregar la mezcla de insulina, dexametasona y un inhibidor de la degradación de AMP cíclico al cultivo de preadipocitos, las células modificadas van perdiendo el aspecto alargado del fibroblasto, se redondean y aparecen gotas de lípidos en el citoplasma de las nuevas células”, relata la investigadora. Y prosigue: “Ahora estamos viendo que el AMP cíclico no actúa a través del sistema de respuesta que utiliza cuando degrada lípidos, sino que, en el proceso de diferenciación, este AMP cíclico estaría actuando a través de otra molécula, denominada EPAC, que fue descripta hace diez años”. Si bien habría un intermediario común en lo que hace a la destrucción de lípidos y a la diferenciación en adipocitos, los intermediarios de las respuestas serían diferentes.
La gran pregunta es cuándo operan unos y cuándo lo hacen los otros. Los investigadores no poseen aún una respuesta, pero creen que en la célula habría ciertos compartimientos que permitirían que determinadas moléculas se asocien con determinadas respuestas.
¿Qué aportes efectúa esta investigación al problema de la obesidad? “Por un lado, la investigación básica permite que uno pueda caracterizar la secuencia de eventos moleculares que terminan en el proceso final: diferenciación de células precursoras en adipocitos. Si una persona tiene exceso de tejido graso, uno podría regular ese exceso, y restringir la diferenciación celular. Si, por el contrario, hay dificultad para generar nuevos adipocitos, uno podría tener herramientas para superar ese problema”, afirma Vila.
Diferenciación celular y contaminación
En el laboratorio que dirige Vila, donde trabajan Claudia Martín y Matías Gabrielli (becario de la Agencia de Promoción Científica y Tecnológica), también se intenta averiguar cómo se ven afectados los procesos de diferenciación y proliferación celular por la acción de sustancias contaminantes, por ejemplo los herbicidas como el glifosato, o el cromo que resulta de determinadas actividades industriales. “La idea es incorporar los compuestos contaminantes para ver si éstos modifican la capacidad de las células de diferenciarse”, comenta Vila.
En el caso del glifosato, los investigadores agregaron este herbicida en los cultivos celulares y observaron que el compuesto era capaz de inhibir la proliferación celular, efecto que dependía de la dosis utilizada. Además, el agregado de glifosato era capaz de inducir, en las células, apoptosis o muerte celular programada.
En cuanto al cromo, los investigadores quisieron determinar si este compuesto interfería en los procesos celulares de división y diferenciación a adipocitos. “Vimos que el cromo interfiere con ambos procesos. Inhibe tanto la proliferación como la diferenciación de la célula”, subraya Vila.
Pero, si el cromo inhibe la proliferación celular, uno podría pensar que también inhibe la posibilidad de formación de tumores. Sin embargo, sucede lo contrario. Vila lo explica: “La inhibición de la proliferación indica que hay daños celulares. La célula tiene mecanismos de reparación del daño al material genético, pero, cuando no es capaz de repararse, se desata el proceso de suicidio celular, o apoptosis”. No obstante, cuando la apoptosis no tiene lugar, las células dañadas, si se mantienen presentes en el organismo, pueden generar células tumorales, escapando de los mecanismos de control del organismo.
