Cambios moleculares que originan obesidad
En la actualidad, la obesidad es considerada una epidemia que trae múltiples trastornos en la salud. Desde el punto de vista de la biología, se caracteriza por un aumento en la cantidad y tamaño de las células adiposas o adipositos. En el laboratorio de María del Carmen Vila estudian los mecanismos moleculares involucrados en la diferenciación de fibroblastos a adipocitos.
La obesidad es un trastorno muy difundido en la población. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), un 40% de la población mundial sufre de esta enfermedad, que ya está definida como epidemia. Se trata de la segunda causa de muerte evitable después del tabaquismo. Además, ha sido indicada como un factor de riesgo para enfermedades como la diabetes, la hipertensión, las complicaciones cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares. La obesidad y los desórdenes asociados a ella tienen un importante impacto en los costos de salud y también generan elevados costos por incapacidad laboral temprana. Conocer y tratar o prevenir esta patología redundaría en la disminución de estos costos.
La obesidad se caracteriza por un aumento en la cantidad y tamaño de los adipocitos o células adiposas, que son –justamente– las células que forman el tejido adiposo.
“En el laboratorio estudiamos los mecanismos moleculares que están involucrados en la diferenciación de fibroblastos a adipocitos”, comenta la Dra. María del Carmen Vila, directora del grupo de investigación en Sistema de señales intracelulares y diferenciación celular.
Existen células llamadas preadipocitos, que son fibroblastos, que al ser estimulados pueden diferenciar, o sea transformarse, en adipocitos. “Los fibroblastos 3T3-L1 son la línea celular más utilizada para estudiar la formación de nuevos adipocitos a partir de células precursoras”, explica Vila. Los fibroblastos 3T3-L1 se modifican dando lugar a adipocitos cuando son tratados con una mezcla que contiene insulina, dexametasona y metilisobutilxantina (MIX). Esta última sustancia produce acumulación de AMPcíclico, un activador fisiológico de la proteína quinasa A (PKA). Los investigadores han comprobado en el laboratorio que la inhibición de PKA no afecta la diferenciación de fibroblastos que da lugar a adipocitos. En cambio, la diferenciación no se produce cuando no hay MIX en la mezcla de diferenciación. “Esto prueba que AMPc es necesario para la diferenciación de fibroblastos 3T3-L1 a adipocitos, pero no así PKA”, afirma Vila.
En los últimos años, se han logrado describir respuestas de AMPc independientes de PKA y se han identificado una familia de proteínas que son activadas por AMPc y median su respuesta, a las que se las denomina EPAC (exchange protein activated by cAMP). “Nosotros encontramos que EPAC esta involucrado en la respuesta de AMPc necesaria para la diferenciación de fibroblastos 3T3-L1. Estos resultados fueron publicados en la revista Molecular and Cellular Endocrinology”, comenta la Dra. Vila. “Actualmente, estamos investigando cuáles son las moléculas que participan de la cascada de señales de EPAC y cuál es su importancia en la activación de genes necesarios para la aparición del fenotipo correspondiente a adipocitos”, agrega.
Para analizar la activación de proteinas quinasas y genes necesarios para la diferenciación los investigadores utilizan distintas técnicas de laboratorio como la denominada western-blot, que permite cuantificar proteínas a través de anticuerpos específicos. También utilizan inhibidores o activadores específicos o la sobreexpresión de proteínas, que permiten identificar las moléculas necesarias para la respuesta de EPAC.
La diferenciación celular, por otra parte, está siendo muy estudiada con el fin de regenerar tejidos enfermos a partir de células precursoras, especialmente no embrionarias. “El reciente descubrimiento de que pueden obtenerse diferentes fenotipos a partir de células precursoras del tejido adiposo dio énfasis al concepto de plasticidad de este tejido y generó gran esperanza en la medicina regenerativa dado que el tejido adiposo puede obtenerse fácilmente en los adultos”, dice Vila.
Por otra parte, los investigadores han encontrado una sorprendente relación entre la muerte de fibroblastos 3T3-L1 y el glifosato. Desde mediados de los años 90 hasta hoy, se ha incrementando notablemente el cultivo de semillas de soja modificadas genéticamente de tal forma que son resistentes a potentes herbicidas como el glifosato. Junto con el aumento de la siembra de estas semillas transgénicas también se han incrementado las fumigaciones masivas con el herbicida, por lo que se hizo importante estudiar sus posibles efectos tóxicos. “En el laboratorio, utilizando la línea celular de fibroblastos 3T3-L1, encontramos que el agregado de una dilución 1/2000 de la preparación comercial de glifosato, fue capaz de inhibir la proliferación celular y que este efecto depende de la dosis utilizada”, explica Vila. Además, los investigadores han comprobado que el agregado de esta preparación de glifosato no sólo produjo inhibición de la proliferación sino que también indujo apoptosis o muerte celular programada. Este fenómeno de apoptosis tiene lugar cuando una célula sufre un daño y los sistemas de reparación intracelulares no son capaces de repararlo. Actualmente se encuentran realizando nuevos estudios para evaluar la base molecular de estos efectos.
Sistema de señales intracelulares y diferenciación celular (Departamento de Química Biológica)
QB 64, 4to piso, Pabellón 2, 4576-3342
Dirección: Vila María del Carmen
Integrante: Claudia Martini
Tesistas de doctorado: Juan Manuel Acosta
Tesistas de grado: Matías Gabrielli
