Células que se convierten en neuronas
Un estudio realizado por científicos argentinos logró detectar el rol clave que juega un gen en el mecanismo por el cual se produce la diferenciación de las neuronas. Comprender cómo funciona este proceso clave para la vida es fundamental para abordar trastornos en el desarrollo, enfermedades neurodegenerativas y cáncer del tejido nervioso.
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La complejidad de la vida no depende sólo de los genes sino, principalmente, de las proteínas codificadas por éstos. Y cada gen puede producir un gran número de ellas.
Por otra parte, para que un organismo complejo pueda desarrollarse y vivir, las células que componen cada uno de los tejidos deben especializarse para cumplir sus funciones de manera adecuada. Ese proceso se denomina “diferenciación celular”, y para que se realice tiene que darse una concatenación de eventos de encendido y apagado de genes y producción de las proteínas adecuadas.
Ahora acaba de obtenerse la evidencia de que la diferenciación de las neuronas se vincula al complejo mecanismo por el cual un gen puede dar lugar a más de una proteína.
“Comprender el proceso de diferenciación de las neuronas es fundamental para abordar trastornos en el desarrollo, enfermedades neurodegenerativas y cáncer del tejido nervioso”, afirma Alberto Kornblihtt, profesor en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, en el Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular, y director del IFIBYNE, UBA-CONICET, de la misma facultad. Kornblihtt lideró el equipo que acaba de publicar sus resultados en Cell Reports.
Un gen, muchas proteínas
Cada uno de los genes de todo organismo vivo contiene una sola receta para fabricar varias proteínas, escrita en forma de secuencia de ADN. La clave reside en cortar al primer ingrediente de esa receta (la molécula de ARN mensajero, copiada del gen) en fragmentos y volver a pegarlos, descartando algunas de las instrucciones. El mecanismo se denomina splicing alternativo (to splice significa cortar y pegar). Así, cada vez que hay que producir una proteína, la enzima encargada de cortar y pegar el ARN mensajero puede enlazar ciertos fragmentos y descartar otros.
En el trabajo que se publica en Cell Reports se logró demostrar que un gen, denominado G9a, juega un rol relevante en el proceso de diferenciación de las neuronas. Este gen produce, por splicing alternativo, dos versiones de una proteína. Y se pudo comprobar que una de las versiones de la proteína, la más larga, participa en los procesos que llevan a que una célula precursora deje de ser una pequeña masa redondeada y se convierta en una neurona hecha y derecha, con sus dendritas y su largo axón, la fibra nerviosa encargada de transmitir los impulsos eléctricos y comunicarse con las demás neuronas.
“Para que las células indiferenciadas se conviertan en neuronas deben ocurrir cambios en la cromatina que envuelve a los genes”, explica Kornblihtt. La cromatina es la asociación del ADN con proteínas llamadas histonas. Cuando estas histonas sufren cierta modificación química, la cromatina cambia su estructura. Este cambio, llamado usualmente epigenético, afecta la expresión de varios genes y facilita la diferenciación de las neuronas.
Precisamente, el gen G9a produce una enzima que se encarga de modificar a las histonas. Y, para cumplir esa función, la enzima tiene que entrar en el núcleo de la célula. Es decir, moverse hacia el centro desde el conurbano (el citoplasma, donde se forma).
Ana Fiszbein, primera autora del trabajo sobre diferenciación celular en neuronas. Foto: Diana Martinez Llaser
“El gen G9a produce dos variantes de la misma enzima, y descubrimos que una de las variantes entra más fácilmente al núcleo que la otra y que, al entrar, produce cambios en las histonas y gatilla la diferenciación de las neuronas”, explica Ana Fiszbein, becaria doctoral del CONICET, docente en Exactas UBA y primera autora del trabajo.
Y subraya: “La prueba más contundente sobre el mecanismo encontrado fue que, al anular la fabricación de la variante de G9a que entra mejor al núcleo, y dejar intacta a la otra variante, la diferenciación de las neuronas se inhibe”.
Neuronas maduras
«Para que el sistema nervioso pueda funcionar de manera adecuada es necesario que haya diferenciación de cada uno de los tipos de célula que van a formar parte de ese tejido. Si no se da un proceso de diferenciación normal, se producen patologías o directamente consecuencias letales porque el organismo no puede seguir adelante con sus funciones vitales”, afirma Anabella Srebrow, también profesora e investigadora del mismo departamento e instituto.
La importancia de la proteína G9a había sido demostrada en embriones de ratones que tenían su genoma modificado de manera de que no podían producirla, y se vio que morían durante el desarrollo embrionario. También se había estudiado en moscas que la proteína es muy importante para el aprendizaje y la cognición.
Ana Fiszbein realizó experimentos en células de cultivo y llevó a cabo pruebas en ratones. “Trabajamos con células precursoras de neuronas, y vimos que las neuronas maduras expresan mayor cantidad de una de las dos variantes de splicing de la proteína que produce el gen G9a, la proteína más larga, que es la que puede entrar en el núcleo de la célula”, relata.
Otro de los autores del trabajo, Bruno Berardino, becario doctoral en Exactas UBA, les extrajo el cerebro a ratones de distintas edades: al primer día de nacimiento (cuando el desarrollo neuronal no estaba terminado); a los 7 días, cuando ya está desarrollado, y cuando ya son casi adultos. Fiszbein destaca: “Vimos que pasa lo mismo que con las células en cultivo. A medida que el ratón crece y el cerebro se desarrolla, aumenta la expresión de la proteína más larga, la que incluye el fragmento alternativo”.
Ignacio Schor, Anabella Srebrow, Luciana Giono, Alberto Kornblihtt, Ana Fiszbein.
Y prosigue: “Sabiendo lo que sucedía en los cerebros de ratones en los distintos días de desarrollo, quisimos estudiar si las dos versiones de la proteína tenían una función diferencial, y vimos que efectivamente la más larga entra preferentemente al núcleo. La consecuencia es que este proceso facilita la expresión de algunos genes e impide la de otros, mecanismo que se asocia a la diferenciación de las neuronas”.
Como se sabe que la proteína G9a es muy importante para la memoria y el aprendizaje (por estudios realizados en moscas), los investigadores quieren estudiar el rol de esta proteína en las enfermedades neurodegenerativas y saber si tiene importancia en el desarrollo cognitivo de mamíferos. Por otro lado, se vio que el gen G9a se encuentra mutado en numerosos tipos de cáncer.
“Lo que demuestra este trabajo es la importancia del splicing alternativo, que se sabe que afecta a más del 95% de los genes humanos y, en este caso, vemos cómo un evento de splicing alternativo puede regular un proceso tan complejo como es la diferenciación de las neuronas”, remarca Fiszbein.
Por su parte, Kornblihtt puntualiza: “Estamos muy contentos y orgullosos con este trabajo. Nuestro laboratorio estudia mecanismos que regulan el splicing alternativo. Pero, en este caso, estamos aportando algo a la funcionalidad de este evento especial de splicing alternativo”. Además, todos los firmantes del trabajo son de laboratorios argentinos y tuvimos la colaboración de investigadores del Instituto Leloir (Julio Caramelo), el Departamento de Física de Exactas UBA (Lía Pietrasanta y su grupo) y del IBIOBA (Mario Rossi).
Este estudio deja la puerta abierta para numerosas líneas de investigación. “Claro, siempre y cuando otros grupos, cuando lean el paper, no lo hagan antes que nosotros. Pero esa es la ley de la ciencia”, concluye Kornblihtt.
Tapa de Cell Reports
El trabajo que firma Ana Fiszbein como primera autora es tapa del volumen de Cell Reports. “Para ella elegí una foto de una obra de arte del artista brasileño Ernesto Neto, mundialmente conocido por su grandes instalaciones biomórficas hechas con telas de nylon y arena. Es uno de los artistas más conocidos del siglo XXI. La imagen elegida remite a los terminales de los axones de las neuronas maduras, un rasgo característico de la diferenciación neuronal”, comenta Alberto Kornblihtt.
Y agrega: “La revista es de acceso abierto, es decir, nadie paga para leer sus artículos, pero el autor debe pagar un monto fijo de 5.000 dólares para que se publique, una vez aceptado el trabajo. Cuando explicamos a la editorial los efectos nocivos de la reciente devaluación de nuestra moneda sobre los montos de nuestros subsidios, inmediatamente nos eximieron del pago en su totalidad”.
La nieta de Boris Spivacow
Ana Fiszbein es nieta del legendario Boris Spivacow, que fue gerente de EUDEBA (la editorial de la Universidad de Buenos Aires) y fundador del Centro Editor de América Latina. Spivacow, en el año 78, durante la dictadura genocida de Videla, tuvo que presenciar la quema de un millón y medio de libros de su editorial.
Mi abuelo murió en el 94, cuando yo tenía ocho años”, dice Ana, y recuerda: “Todos los martes y jueves, cuando salía del preescolar, iba a la casa de mi abuelo para que me enseñe matemática y lengua, yo quería aprender a leer y escribir antes de empezar primer grado”.
