Hemo, un grupo clave para la vida
Investigadores dirigidos por Marta Mazzetti estudian los disturbios en el metabolismo que pueden producirse a causa de fallas genéticas en las enzimas que intervienen en la síntesis del grupo hemo. Fallas en el camino metabólico de la síntesis del hemo pueden producir enfermedades conocidas como porfirias.
El grupo hemo forma parte de algunas proteínas, por ejemplo la hemoglobina, que es responsable del color rojo de la sangre, y su función principal es la de almacenar y transportar oxígeno molecular. El hemo contiene un anillo de porfirina con hierro en su centro. Cuando se producen fallas genéticas en las enzimas que intervienen en la síntesis de esta molécula, los humanos tienen enfermedades conocidas como porfirias. Estas patologías son difíciles de diagnosticar y no se conocen muchos casos, pero se sabe que las han padecido personas famosas, como Van Gogh; el rey Jorge III del Reino Unido, y Paula, la hija de Isabel Allende, a quien la escritora chilena le dedicó el libro que lleva su nombre y en el que describe la enfermedad. Aun así, continúa siendo considerada como una enfermedad «rara».
“La biosíntesis del hemo es un camino metabólico clave para la vida pues lleva a la formación de la hemoglobina de la sangre, la clorofila de las plantas, la vitamina B12 y los citocromos que intervienen en la respiración celular”, comenta Marta Mazzetti, directora del Grupo de Disturbios Metabólicos por Xenobióticos y Salud Humana. Allí, los investigadores desarrollan temas relacionados con los disturbios metabólicos que se producen en porfirias experimentales inducidas en roedores por drogas. Así se modelan estas patologías con características bioquímicas semejantes a las que se hallan en los sujetos enfermos.
“Estas drogas a veces son de uso humano, pero también pueden ser fungicidas que afectan el medio ambiente. Alteran el camino metabólico del hemo pero también el de los hidratos de carbono, de los lípidos y de los aminoácidos como el triptofano”, aclara Mazzetti.
Las porfirinas reducidas, precursoras del hemo, se sintetizan principalmente en el hígado y la médula ósea. En el hígado, el hemo se utiliza para formar otras proteínas que intervienen fundamentalmente en el proceso de detoxificación de muchos compuestos. En el hígado de los pacientes porfíricos se acumulan porfirinas y ciertos metabolitos que se eliminan en las excretas. En algunas de sus variantes, las porfirias traen consecuencias nefastas para la vida. “Son enfermedades complejas, de pronóstico a veces impredecible, que se presentan con una gran variedad de signos y síntomas. Pueden ser agudas o crónicas, hepáticas o eritropoyéticas”, explica Mazzetti. “Las porfirias agudas son las más riesgosas pues pueden llevar a desenlaces fatales y son las más susceptibles al desencadenamiento por drogas, algunas de ellas medicamentos de uso habitual. Son enfermedades que se caracterizan por presentar trastornos neuropsiquiátricos, severos dolores abdominales, disturbios motores, parálisis respiratoria o colapso cardiovascular. Dentro de las porfirias hepáticas crónicas, la porfiria cutánea tarda es el tipo más difundido y se caracteriza por presentar problemas en la piel, fotosensibilidad, ampollas, escaras, hiperpigmentación y orina oscura debido a la presencia de porfirinas”, completa.
La glucosa, juega un papel muy importante en el manejo de la situación bioquímica y clínica de los pacientes con porfirias agudas porque ayuda a regular y controlar los estados críticos de estas enfermedades. “Dado que la glucosa regula el camino del hemo, actualmente estudiamos en modelos experimentales de porfirias cómo se afecta la disponibilidad de glucosa hepática”, dice la investigadora. Los especialistas buscan saber qué provoca la modificación de tal disponibilidad en el organismo; si es debido a fallas enzimáticas en alguna de las vías metabólicas que forman o degradan la glucosa, o si se trata de problemas regulatorios a otros niveles. “Estudiamos entre las distintas causas que provocan estas patologías, los trastornos a nivel hormonal “, detalla Mazzetti.
Por otra parte, las drogas utilizadas para modelar porfirias pueden generar moléculas reactivas de oxígeno (ROS). Como las ROS pueden dañar, entre otras macromoléculas biológicas, a las proteínas, los investigadores analizan si éstas podrían estar involucradas en la alteración de las enzimas del metabolismo de la glucosa. “Otro aspecto que investigamos es la relación entre la producción de ROS, el daño hepático y algunos indicadores de apoptosis”, remarca Mazzetti.
Estas investigaciones se llevan cabo en el modelo experimental de porfiria crónica, por hexaclorobenzeno, y de porfiria aguda producida por la administración de distintas drogas solas o combinadas, entre ellas el fenobarbital, el anticonvulsivo más antiguo y más usado en la actualidad.
“Los estudios con estas drogas tienen un doble propósito, por un lado generar en animales de laboratorio modelos de porfiria, ya que es difícil el estudio de estas enfermedades en humanos, porque se requiere tejido hepático; y, por otro lado, investigar los problemas de toxicidad que ellas producen, conociendo sus mecanismos de acción y las perturbaciones metabólicas que ocasionan. Es por eso que nuestras investigaciones tienen implicancias en el área de la medicina, de la biología y de la toxicología”, finaliza Mazzetti.
Grupo de Disturbios Metabólicos por Xenobióticos y Salud Humana (Departamento de Química Biológica)
Laboratorio QB66, 4to. Piso, Pabellón II. Tel.: 4576-3300, interno 424.
Dirección: Dra. Marta B. Mazzetti
Investigadora de consulta: Dra. Leonor San Martín de Viale
Tesistas de Doctorado: Lic. Sandra Lelli
Tesistas de grado: Florencia D´Andrea
Estudiantes pasantes: Noelia Fiumara, Gustavo Tarnawski y Christian Gómez
