Delivery de proteínas
La Academia sueca distinguió a los estadounidenses James Rothman y Randy Schekman, y al alemán Thomas Südhof, por sus descubrimientos acerca del sistema de transporte de proteínas dentro de las células y hacia el exterior de ella, como sucede en la producción de hormonas, anticuerpos y neurotransmisores. Las fallas en la regulación de ese transporte dan lugar a trastornos neurológicos, endócrinos o inmunológicos.
El Premio Nobel de Medicina 2013 fue para Thomas Südhof, de Alemania, Randy Schekman y James Rothman, de los Estados Unidos.
El Comité Nobel del Instituto Karolinska premia, en 2013, a las investigaciones que permitieron comprender de qué manera las células eucariotas (que tienen núcleo) organizan su sistema de tránsito de moléculas embaladas en vesículas, para que lleguen a diferentes destinos dentro de la célula y también hacia el exterior de ella. Los premiados fueron los estadounidenses James Rothman y Randy Schekman, y el alemán Thomas Südhof, cuyos hallazgos sobre un «proceso fundamental» de las células han tenido un gran impacto, según señaló el Comité Nobel. En las células de los organismos eucariotas, cada función específica se ejecuta en compartimientos separados, denominados organelas. Pero resulta necesario que haya intercambio entre esos compartimientos y que las moléculas fabricadas en ellos puedan ser enviadas a otros sitios de la célula e, incluso, salir de ella para alcanzar otras regiones del organismo. El problema es que muchas de las moléculas son muy grandes para atravesar las membranas, y se necesita un mecanismo que asegure el adecuado transporte de la “mercadería”. En la década de 1960 el investigador de origen rumano George Palade (Nobel de Medicina 1974), demostró que el transporte de proteínas se realiza mediante vesículas, pequeñas “bolsas” que se forman a partir de las membranas que recubren a las organelas. “Las proteínas se sintetizan como si fuesen una cinta, y luego se pliegan formando una estructura espacial, y de esa estructura depende su función. Pero las proteínas plegadas no pueden atravesar las membranas fácilmente”, explica la doctora Cecilia D’Alessio, investigadora del CONICET en el Instituto Leloir, y docente en Exactas-UBA. Y prosigue: “La forma que encontró la biología para resolver esa imposibilidad es que, a medida que las proteínas se van sintetizando, entran desplegadas a un compartimiento rodeado de membrana atravesándola, y se pliegan en el interior”. Luego son transportadas a otros destinos de la célula en el interior de las vesículas que se forman. Lo cierto es que dentro de las células hay un intenso “tráfico vesicular”.
Levaduras mutantes
En la década de 1980, Randy Schekman estudió la genética de los mecanismos de transporte intracelular en la levadura Saccharomyces cerevisiae (un organismo eucariota unicelular) e identificó 23 genes asociados a la regulación de los mecanismos de brotación de vesículas de una organela y a la fusión con otra. D’Alessio detalla: “El razonamiento de Schekman fue el siguiente: si una levadura tiene problemas para secretar proteínas, las va a acumular en su interior y va ser más densa que una levadura normal”. Con esta hipótesis, el investigador tomó muchas células de levadura, produjo mutaciones al azar, y las centrifugó. Las más densas fueron para el fondo. “Así pudo aislar un grupo de células con problemas en la secreción”, destaca. El paso siguiente sería determinar cuáles eran los genes mutados. Por su parte, James Rothman estudió en detalle los factores del citoplasma que contribuyen a que una vesícula formada a partir de un compartimiento se fusione con la membrana de otra organela celular o con la membrana plasmática, para liberar su contenido. Trabajó con células de mamíferos in vitro y finalmente pudo identificar proteínas que son fundamentales para que las vesículas puedan reconocer el sitio de destino y fusionarse con él para entregar su carga. Entre ellas están las proteínas denominadas V-SNARE y T-SNARES; la primera está en la vesícula, y la otra, en el sitio de destino (target). Una interacciona con la otra para producir la fusión. Las proteínas identificadas por Rothman en células de mamíferos se corresponden con las proteínas que se obtienen a partir de los genes identificados por Sheckman en levaduras.
Etiquetas
“Esas proteínas que se adhieren a la vesícula son como etiquetas que les dicen adónde tienen que ir”, explica D’Alessio. La vesícula se escinde de la membrana de una organela y se fusiona en la siguiente, siguiendo un recorrido: la “vía secretoria”. De este modo, las proteínas van pasando por las distintas organelas, como el retículo endoplasmático, el aparato de Golgi, y así sucesivamente, hasta que algunas son excretadas al exterior de la célula. “Ese tráfico está muy regulado, y los mecanismos básicos de esa regulación fueron descubiertos por los galardonados”, destaca la investigadora. La fusión de las vesículas para que liberen su carga debe realizarse, en muchos casos, con alta precisión, en respuesta a estímulos específicos, como sucede en la secreción de insulina por parte del páncreas, o la liberación de neurotransmisores en el cerebro. En el caso de la liberación de neurotransmisores, el trabajo de Südhof determinó que ese proceso es la forma en que se comunican las neuronas en las millones de sinapsis que ocurren en el sistema nervioso, y está regulado por los cambios en la concentración de calcio en el citoplasma. El trabajo de Rothman, Schekman y Südhof permitió comprender en detalle el proceso de transporte vesicular, clave en el control de la respuesta inmunológica y hormonal así como en la comunicación entre las neuronas. Muchas enfermedades se relacionan con fallas en la regulación de ese transporte, por ejemplo, la secreción y el transporte de la insulina en las células del páncreas en enfermos con diabetes tipo 2. También enfermedades infecciosas en las que el patógeno altera el sistema de transporte vesicular, como el botulismo, o el tétanos. “Todos estos mecanismos fueron hallados a lo largo de décadas, y se trata de procesos muy importantes en la biología celular, que hoy nos parecen obvios, pero que fueron descubierto de manera muy inteligente”, reflexiona D’Alessio, y agrega: “Son procesos que hoy están descriptos en todos los libros de biología celular”.
