La respuesta de las células
A través de modelos matemáticos y experimentos con el apareamiento de levaduras, un equipo de investigadores identificó un mecanismo que le permite a la célula detectar diferentes dosis de un estímulo, como una hormona o un neurotransmisor, y modular su respuesta en consecuencia.
El panel superior muestra el resultado de una simulación del proceso de detección, llevado a cabo por una célula virtual, de un gradiente de feronoma sexual producido por un potencial compañero. El panel inferior muestra una secuencia temporal de fotos (de izq. a der.) de una levadura que realiza el proceso simulado en el panel superior.
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La vida depende, en gran medida, de la capacidad que poseen las células de poder vincularse con el medio exterior y responder a los estímulos que reciben. Y la clave reside en pequeñas moléculas denominadas receptores. Son como puertas donde “golpea” una molécula de una hormona, por ejemplo. Ante el golpe, la célula desata una cadena de señales internas, que desembocan en una respuesta. Los receptores llegan al equilibrio cuando alcanzan el máximo de ocupación para una dosis determinada de hormona. Cuanto más alta sea la dosis, tanto más alta es la ocupación de los receptores en el equilibrio. Si se ocupan todos, se llega a la saturación.
Pero ¿qué sucede antes de llegar a la situación de equilibrio? Un equipo de investigadores se propuso indagarlo. “Estudiamos el evento en que una célula reconoce algo del ambiente que le permite interpretarlo y tomar algún tipo de acción. Así la bioquímica de la célula resulta en una respuesta de acuerdo a la detección de un estímulo del ambiente”, explica Alejandro Colman-Lerner, investigador del IFIBYNE-CONICET y del Departamento de Biología Fisiología Molecular y Celular de Exactas UBA.
El mal funcionamiento del mecanismo de reconocimiento y respuesta celular se encuentra en la base de enfermedades autoinmunes, neurológicas y también del cáncer, entre otras. Asimismo, ese mecanismo puede ser el blanco de drogas diseñadas para bloquear o estimular la respuesta celular
Durante las últimas décadas, diversos grupos de investigación estudiaron cómo es la relación entre la señal que recibe la célula y la respuesta que produce. Esas relaciones se grafican mediante curvas que establecen la conexión entre la entrada y la salida, es decir, entre el estímulo y la respuesta. En general, las mediciones se realizaban en la situación de equilibrio. Sin embargo, ahora pudo identificarse un mecanismo que opera antes de que la célula llegue al equilibrio, según se detalla en el artículo publicado en PNAS, y cuya primera autora es Alejandra Ventura, investigadora del IFIBYNE-CONICET en Exactas UBA, en el laboratorio de Colman-Lerner.
“Mediante modelado matemático y experimentos encontramos un mecanismo celular que aprovecha la información que está presente en el ambiente antes de que la relación entre la célula y el ligando (la sustancia que se pega al receptor) llegue a un equilibrio”, explica Colman-Lerner, y agrega: “A partir de esa información que adquiere la célula, ella puede dar diferentes respuestas”.
El mecanismo, que fue denominado PRESS –sigla que en inglés significa “sensado” y señalización antes del equilibrio–, podría ser un blanco para drogas diseñadas para bloquear o estimular este tipo de acción.
El mecanismo le permite “saber” a la célula qué cantidad de una hormona, por ejemplo, se encuentra en el ambiente, y de este modo ella “decide” qué tipo de respuesta dar, aun cuando esa cantidad sea tan alta que lleve a la saturación de los receptores en el equilibrio.
“Siempre se asumió que los receptores llegan muy rápidamente al equilibrio, pero nosotros observamos que en algunos casos el proceso era más lento, e hicimos foco en ello, viendo que la célula aprovechaba esa brecha temporal para modular la respuesta”, detalla el investigador.
Atracción sexual en levaduras
Los experimentos se realizaron con la levadura S. cerevisiae, un hongo unicelular cuyo ciclo de vida presenta dos formas alternativas: una haploide (un solo juego de cromosomas) y otra diploide (dos juegos). Ambas formas se reproducen de forma asexual, pero, en determinadas situaciones, la forma diploide es capaz de reproducirse sexualmente.
Para que las levaduras puedan aparearse, tienen que “verse”, y este proceso se realiza mediante los numerosos receptores ubicados en toda la superficie de la célula. Todo se inicia cuando una de las levaduras comienza a liberar una feromona que tiene que ser detectada por el sexo opuesto. Cuando éste la detecta, empieza a crecer en la dirección en que hay más concentración de la sustancia en cuestión.
Pero, si hay mucha concentración de feromona, y se llega rápido a la situación de equilibrio en que se ocupa un máximo de receptores de la superficie de la célula, ¿cómo hace la levadura para “saber” para qué lado debe crecer? Precisamente, la levadura aplica el mecanismo de reconocimiento y respuesta encontrado por los investigadores. La levadura va “sensando” pequeñas diferencias en los niveles de la feromona y envía más receptores para el lado en que esa concentración es mayor, así se ocupan los que están en un mismo lado y luego inicia el crecimiento en esa dirección.
“Estudiamos el evento de apareamiento de las levaduras, y observamos que la llegada al equilibrio entre receptores y feromona es un proceso lento, durante el cual la célula va “sensando” de qué lado se ocupan más receptores con feromona, y para ese lado manda más receptores para que, una vez llegado al equilibrio, pueda empezar a crecer en esa dirección”, detalla Colman-Lerner. Y agrega: “La levadura es capaz de detectar diferencias minúsculas en la concentración de feromona, y eso le permite ‘decidir’ para qué lado tiene que dirigirse”.
Ante situaciones similares, otros organismos disponen de una maquinaria más compleja. Por ejemplo, la ameba posee diferentes tipos de receptores que permiten dar distintas respuestas. “En el caso de la levadura, se trata de un mecanismo muy simple, con un solo tipo de receptor que puede distinguir diferentes rangos de dosis y así dar diferentes respuestas”, subraya Ventura.
(De izq. a der.) Alan Bush, Alejandro Colman-Lerner, Alejandra Ventura y Gustavo Vasen.
Matemática de la bioquímica
El trabajo realizado tiene una parte experimental y una parte matemática que consiste en representar todo el proceso mediante ecuaciones. “Las ecuaciones dan cuenta de cómo va evolucionando la bioquímica de la célula a medida que los receptores se van pegando con la feromona”, indica Alejandra Ventura, que es doctora en física. Y prosigue: “Conocer esa evolución permite hacer simulaciones, y éstas hacen posible entender la dinámica del proceso”.
A partir de esas ecuaciones, los investigadores pudieron simular diferentes procesos en los que está involucrada la relación entre receptores y ligandos. Así, simularon la sinapsis en las neuronas, y la apertura de los canales iónicos en la membrana celular. En todos los casos, participa el mecanismo PRESS por el cual la célula modula su respuesta a partir de lo que va “sensando” en el ambiente antes de llegar al equilibrio.
Ahora los investigadores están trabajando para mostrar que el mismo sistema funciona en el sistema nervioso central.
