¿Un antiviral más efectivo y más seguro?
Un equipo internacional y multidisciplinario, del que participaron investigadoras e investigadores argentinos, diseñaron un compuesto probado en ratones que mostró mejores resultados que la droga utilizada actualmente como tratamiento de primera elección para tratar el COVID-19.
La pandemia pasó. Pero el SARS-CoV-2, el coronavirus responsable de aquella calamidad, sigue –y seguirá- entre nosotros, como el virus de la gripe, o el de la bronquiolitis, o tantos otros. Por eso, los esfuerzos por desarrollar medicamentos antivirales cada vez más efectivos para tratar el COVID-19 no se detienen. De hecho, en 2023 se logró un avance significativo con la aprobación del Paxlovid, la primera píldora contra el SARS-CoV-2 de ingestión oral (hasta entonces, el tratamiento consistía en infusiones intravenosas en un centro de atención médica durante 3 días consecutivos).
Actualmente, el Paxlovid es el fármaco de primera elección para tratar el COVID-19 en personas mayores de 12 años que cursan la enfermedad de manera leve o moderada y no requieren internación, pero que tienen alto riesgo de padecer la forma grave de la enfermedad.
No obstante, el Paxlovid tiene importantes limitaciones. Por un lado, para ser efectivo debe empezar a tomarse dentro de los cinco días del comienzo de los síntomas. Por otro lado, puede interferir con otros medicamentos y provocar efectos adversos, sobre todo en personas mayores que toman muchos remedios.
En 2023 se logró un avance significativo con la aprobación del Paxlovid, la primera píldora contra el SARS-CoV-2 de ingestión oral. Pero el Paxlovid tiene importantes limitaciones.
Los problemas que presenta el Paxlovid se deben fundamentalmente a que, en realidad, está compuesto por dos drogas antivirales: el nirmatrelvir y el ritonavir. Este último, un antiviral que se utiliza también para tratar el HIV, es esencial para que funcione el primero. Es decir, el ritonavir “activa” al nimatrelvir pero, también, es el principal responsable de los efectos adversos.
En este contexto, un equipo multidisciplinario de investigadoras e investigadores de Argentina, Canadá y Uruguay decidió explorar un camino alternativo: “Nos preguntamos si podíamos diseñar un antiviral oral que no necesitara del ritonavir y que, por lo tanto, fuera más seguro desde el punto de vista farmacológico”, consigna Geraldine Gueron, investigadora del CONICET en el Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA (IQUIBICEN).
Geraldine Gueron y Ayelén Toro. Fotografía: Luiza Cavalcante.
Para responder a esa pregunta efectuaron una serie de experimentos cuyos resultados acaban de publicarse en la revista Scientific Reports.
Diseños alternativos
Se sabe que el Nirmatrelvir ejerce su acción antiviral inhibiendo una proteína del virus denominada Mpro, que es clave para que el virus pueda multiplicarse dentro de las células. A partir de este conocimiento, el equipo de investigación recurrió al docking computacional, una técnica de modelado tridimensional utilizada en el diseño de fármacos.
“Buscábamos diseñar moléculas que encajaran correctamente en el sitio activo de Mpro y la inhibieran”, cuenta Gueron. “Además, queríamos que esas moléculas también pudieran interferir con otra proteína, que se llama catepsina L, que el virus usa para entrar a las células y, de esta manera, lograr un efecto dual contra el virus”, añade.
La molécula diseñada por el grupo mostró actividad antiviral en todo el organismo y redujo significativamente la cantidad de virus en órganos importantes.
De ese análisis virtual, surgieron dos moléculas novedosas que valía la pena probar como antivirales. Fue entonces cuando las sintetizaron en el laboratorio y les pusieron nombre: VPC285785 y VPC285786.
Ambos compuestos fueron sometidos a numerosas pruebas en las que se evaluaron distintas características farmacológicas en comparación con el Nirmatrelvir. Así, entre otros parámetros, estudiaron su capacidad de bloquear a Mpro y a catepsina L, su biodisponibilidad cuando se administran por vía oral y su estabilidad.
“A diferencia del Nirmatrelvir, las dos sustancias mostraron el efecto que buscábamos de bloquear a Mpro y a catepsina L, aunque con diferente potencia”, revela Gueron. “Por un lado, VPC285786 mostró mayor estabilidad que el Nirmatrelvir, en tanto que VPC 285785 fue superior en su capacidad de absorberse por vía oral”, completa.
Los resultados eran lo suficientemente buenos como para probar alguna de esas drogas de diseño en un organismo infectado con el coronavirus. Dado que la administración por vía oral es el objetivo más deseado para el tratamiento, optaron por el compuesto que había funcionado mejor en este punto: el VPC285785.
Diseños promisorios
Utilizaron ratones infectados con un coronavirus, un modelo utilizado en todo el mundo para este tipo de estudios. Algunos de los animales fueron tratados por vía oral con VPC285785 y otros con Nirmatrelvir.
El equipo demostró que es posible avanzar con antivirales orales con otro mecanismo que puede ser mucho más eficiente que lo que hay ahora en el mercado.
Después, se tomaron muestras de sangre y se estudiaron sus órganos: “Nuestra molécula mostró actividad antiviral en todo el organismo y redujo significativamente la cantidad de virus en órganos importantes, como el hígado, el cerebro y el bazo”, subraya Gueron, y puntualiza: “Esto último es muy importante, porque el coronavirus no es un virus que solo va al pulmón, sino que es multiorgánico”.
Tras aclarar que estos estudios son preliminares, la investigadora resalta el hecho de que la molécula ensayada “se pudo administrar por vía oral y presentó un perfil de seguridad adecuado”, y destaca: “Demostramos que es posible atacar al virus en dos puntos distintos del ciclo de infección”.
Finalmente, Gueron concluye: “Entendemos que es una primera etapa, pero nuestro estudio muestra que la estrategia que diseñamos es biológicamente viable. O sea, es posible avanzar con antivirales orales con otro mecanismo que puede ser mucho más eficiente que lo que hay ahora en el mercado”.
El trabajo publicado en Scientific Reports lleva las firmas de Jason Smith, Ayelén Toro, Agustina Sabater, Suzana Kovacic, Fuqiang Ban, Ana Arévalo, Martina Crispo, Geraldine Gueron, Robert Young y Artem Cherkasov.
