En la lucha contra la esclerosis múltiple
Osvaldo Uchitel y su equipo de investigadores trabajan en el estudio de la sinapsis neuronal y la participación del ion calcio en el mecanismo que lleva a la liberación de los neurotransmisores. Alteraciones en el proceso de liberación de neurotransmisores son la base de patologías como la migraña, epilepsia o la esclerosis.
Hace unos años, en el III Congreso de la Lengua llevado a cabo en Rosario, el Negro Fontanarrosa dio su histórica charla sobre las malas palabras. Pocos años después, las tres palabras poco gratas –verdaderamente malas– que describen la enfermedad que padecía, le pusieron nombre a su muerte: Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). Esta enfermedad, que también afecta al físico inglés Stephen Hawking, produce la muerte de todas las neuronas motoras que gobiernan los músculos esqueléticos, paralizando al paciente en pocos años.
En los últimos treinta años, los avances en la investigación tendiente a encontrar respuestas que ayuden a curar esta enfermedad fueron muy efímeros y aún no existe cura ni tratamiento realmente efectivo. Pero numerosos investigadores, que enfocan el problema desde diversos ángulos, no cejan en la búsqueda de respuestas. Así, el trabajo llevado a cabo por el equipo del Dr. Osvaldo Uchitel con su grupo de investigación en Canales de calcio y transmisión sináptica en síndromes neurológicos aportó resultados interesantes.
“Durante algunos años hemos aportado evidencias sobre la existencia de un componente autoinmune en la fisiopatología de la ELA. En los primeros artículos publicados hace veinte años postulábamos al canal de calcio como posible antígeno”, explica Uchitel. Recientemente, miembros del equipo han publicado un artículo en el Journal of Neurochemistry en el que la becaria doctoral Laura González demuestra que los anticuerpos obtenidos de la sangre de los pacientes no reconocen a los canales de calcio pero sí a una proteína asociada a los mismos. “No es nada fácil encontrar la proteína antigénica pero en este trabajo se han acotado las posibilidades”, sostiene el investigador.
En líneas generales, el grupo estudia el funcionamiento de la sinapsis, un sitio altamente especializado mediante el cual las neuronas pasan la actividad eléctrica y las señales químicas de una a otra. “Estudiar la sinapsis nos permite comprender de qué manera las neuronas se comunican, cómo se modula esta comunicación y alguna de sus patologías”, dice Uchitel. Durante varias décadas el equipo de científicos ha estudiado la participación del ion calcio en el mecanismo que lleva a la liberación de los neurotransmisores de la neurona presináptica y la acción de éstos excitando o inhibiendo la neurona postsináptica. “El calcio ingresa al terminal nervioso por unas proteínas que forman un canal. Los canales de calcio ubicados en la presinapsis están acoplados a vesículas que contienen una alta concentración del neurotransmisor (acetilcolina, glutamato, etcétera) a liberar”, completa. Alteraciones en diferentes niveles del proceso de liberación del neurotransmisor son la base de patologías tales como la migraña, epilepsia o la degeneración de neuronas, como en el caso de la ELA.
A mediados de los años 90 el grupo investigó la función de distintos tipos de canales de calcio y su relación con la comunicación neuronal. Al mismo tiempo, los genetistas descubrieron en familias de humanos afectados de migraña (migraña familiar) mutaciones en dichos canales. Años después el gen del humano con migraña familiar que codifica el canal de calcio alterado fue incorporado al genoma murino (ratón KI) desarrollándose un modelo animal (ratón migrañoso) que los investigadores estudian.
Con este modelo, los científicos registran la actividad eléctrica de las neuronas, así como el estado de la comunicación sináptica. Para ello se utiliza la técnica electrofisiológica conocida como patch clamp, que consiste en adherir a la membrana celular de la neurona en estudio la punta roma de un electrodo que está conectado a un sistema de amplificación de señales eléctricas. “Con estas técnicas se pudo explicar el aumento de la actividad sináptica en las neuronas excitatorias y la falta de este aumento en neuronas inhibitorias de la corteza cerebral. Esta diferencia genera una hiperexcitabilidad de la corteza cerebral que resulta en el dolor de cabeza migrañoso”, explica Uchitel.
En los últimos años las técnicas electrofisiológicas se complementaron con técnicas ópticas que permitieron ver la densidad y localización de proteínas marcadas con un fluoroforo o de pequeñas organelas cargadas con algún colorante. “La expresión de canales de calcio acoplados a la expresión de proteínas fluorescentes nos permite ver el canal con microscopía confocal y analizar cómo se inserta o se remueve de la membrana celular. Al mismo tiempo con métodos electrofisiológicos podemos analizar cómo funciona el canal (cómo se abre, se cierra, se inactiva, etc.). Estas técnicas las estamos utilizando para entender el mecanismo de acción de drogas ampliamente utilizadas en el tratamiento del dolor que se sabe actúan sobre el canal de calcio pero no se sabe cuál es su mecanismo para aliviar el dolor”, finaliza Uchitel.
Migrañas, epilepsia, ELA. Todavía no está todo dicho. La proteómica de la sinapsis tendrá, sin dudas, la última palabra.
Grupo de Canales de calcio y transmisión sináptica en síndromes neurológicos (IFIBYNE)
Laboratorio de Neurociencias, 2do piso, Pabellón II, 4576-3368. http://www.ifibyne.fcen.uba.ar/new/temas–de–investigacion/laboratorio–de–fisiologia–y–biologia–molecular–lfbm/enfermedades–neurologicas/dr–osvaldo–uchitel/
Dirección: Dr. OsvaldoDanielUchitel
Investigadores asosciados: Dra. CarlotaG. Inchauspe, Dr. JoaquinPiriz
Postdoctorantes: Dra. CarinaWeissmann, Dra. Natalia Colettis.
Tesistas de doctorado: Lic. MarianoDiGuilmi, Lic. LauraGonzalez, Lic. NoeliaLino
Tesistas de grado: Lucas Vattino, Ayelen Groisman.
Técnica de laboratorio: Maria Eugenia Martin.
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