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Una barrera para el dengue

Posted By Susana Gallardo On 23/04/2018 @ 12:31 In actualidad | Comments Disabled

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Cultivo de células humanas infectadas con virus dengue observado en un microscopio de fluorescencia. Foto: Gentileza Cybele García.

Cuando un organismo extraño infecta una célula, el sistema inmune comienza a actuar poniendo en funcionamiento todo su arsenal. Sin embargo, existe una estrategia previa orientada específicamente a los virus. De este modo, la célula, antes de ser invadida, puede formar una barrera gracias a un grupo de proteínas específicas; cuando ellas no están presentes, la infección avanza sin límite. Conociendo las proteínas específicas que pueden restringir la multiplicación de un virus, sería posible aumentar su producción para frenar la severidad de una enfermedad viral, por ejemplo, el dengue.

En efecto, un equipo de investigadores de Exactas UBA pudo determinar que una proteína, llamada PML (sigla en inglés para la proteína de la leucemia promielocítica), pudo ponerle un freno al avance del virus del dengue. “Obtuvimos evidencia de que la proteína PML contribuye a la defensa de las células restringiendo la multiplicación del virus dengue”, explica Cybele García, investigadora en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA. El trabajo, que firma Federico Giovannoni, como primer autor, y también Elsa Damonte, fue publicado en PlosOne.

Y prosigue: “Estudiamos el mecanismo de esta proteína para hacer frente a la infección, y también las estrategias del virus para contrarrestar la respuesta celular, evadirla y poder seguir infectando a la célula”.

Los investigadores determinaron que la infección progresa muy rápido si PML se encuentra ausente. En cambio, al incrementar la producción de la proteína, la célula se vuelve más refractaria a la infección.

Inmunidad intrínseca

La proteína capaz de frenar al dengue forma parte de lo que se conoce como  inmunidad intrínseca, un conjunto de mecanismos de defensa de la célula, a través de proteínas que tienen como blancos específicos a determinados virus. Este mecanismo fue descripto hace apenas unos años, y constituye una tercera forma de inmunidad, junto con la innata y la adquirida.

La inmunidad innata, o primera línea de defensa del organismo, responde a los patógenos en forma inespecífica y no confiere inmunidad a largo plazo. La inmunidad adquirida, o segunda línea de defensa y base de la vacunación, es la capacidad para reconocer patógenos específicos y generar una memoria inmunitaria que será útil para defender al organismo ante los encuentros posteriores con el patógeno.

A diferencia de la inmunidad innata y la adquirida, las proteínas de la inmunidad intrínseca forman parte de la célula y pueden ejercer una barrera inmediata ante la infección viral. Se dirigen en forma específica a un solo tipo de patógenos, en especial, los retrovirus, y están listas para frenar la infección apenas el virus aparece en escena.

“Es que los estudios de inmunología o de evasión viral estaban siempre enfocados a la respuesta innata o adquirida, y ahora se sabe que también es importante esta primera respuesta antiviral intrínseca de la célula; y a estas proteínas que la componen se las denominó factores de restricción porque restringen el avance de la infección”, señala la investigadora.

Barrera temprana
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Cybele García. Foto: Exactas Comunicación.

En el laboratorio, los investigadores redujeron la producción de la proteína, y así lograron determinar, in vitro, que con baja concentración de la proteína el virus se replicaba sin freno. Por el contrario, cuando se estimulaba la producción de la proteína, el virus tenía limitada su posibilidad de replicación.

“El sistema de la inmunidad innata gatilla la producción de interferón. Lo interesante de las proteínas de la inmunidad intrínseca es que pueden actuar en ausencia del interferón. Están incluso antes de que se dispare la respuesta innata en la célula”, detalla García.

El virus dengue es capaz de desatar la enfermedad con distintos grados de severidad: puede causar sólo una fiebre alta o llegar a la forma más grave: el dengue hemorrágico.

Tratamiento específico

El mecanismo de inmunidad intrínseca con la proteína PML podría aplicarse para el tratamiento del dengue. Pero este tipo de tratamiento sería más específico que el que se aplicó con los primeros antivirales. Estos se basaban en el interferón, que activa el sistema inmune mediante la producción de una gran cantidad de proteínas que brindan una respuesta genérica, es decir, inespecífica.

“Nuestra idea –señala García– es administrar la molécula específica que puede frenar la infección sin exacerbar la inmunidad en el paciente que, en el caso de dengue, hace que la enfermedad se vuelva más severa”.

Una posibilidad es administrar la proteína PML, y otra es un tratamiento indirecto: “regular la proteína PML a través de drogas que modulan mecanismos asociados a ella”, comenta García, y agrega: “Esas drogas ya están aprobadas por la FDA [Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos], y podrían ser aplicadas para controlar enfermedades virales”.

Lo cierto es que para el dengue existe una vacuna, lanzada en 2015, que posee un 70 por ciento de eficacia en pacientes con infección previa, y se aplica en los países en que la mayoría de la población ya está infectada. Pero esta vacuna todavía no está aprobada en la Argentina por el posible riesgo para las personas que no han tenido una infección previa.

La proteína PML podría contribuir a ponerle un freno a la enfermedad del dengue y, principalmente, atenuar su severidad. El próximo paso será realizar experimentos in vivo. Además, los investigadores piensan ampliar las investigaciones al virus zika.


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